Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Dosulepina
In un paziente depresso — cioè a rischio suicidario per definizione della sua malattia — il margine fra dose efficace e dose letale conta quanto l’efficacia. Forse di più.
1Struttura e proprietà chimiche
La dosulepina — nota anche come dotiepina — è l’analogo tioetere dell’amitriptilina. Guardate l’anello centrale: dove l’amitriptilina ha due atomi di carbonio, qui c’è uno zolfo. Tutto il resto — la catena propilica, l’ammina terziaria dimetilata, i due anelli benzenici — è identico.
Un atomo di zolfo al posto di un carbonio. È l’ennesima variazione sul tema imipraminico degli anni Sessanta, quando la farmacologia procedeva per sostituzioni sistematiche su uno scheletro che funzionava.
2Storia
La dosulepina arriva sul mercato negli anni Sessanta e conosce, soprattutto nel Regno Unito, una diffusione enorme: per decenni è stato l’antidepressivo triciclico più prescritto in Gran Bretagna.
Poi sono arrivati i dati sul sovradosaggio. La dosulepina si è rivelata sproporzionatamente letale in overdose — più tossica, a parità di dose, degli altri triciclici, per una combinazione particolarmente sfavorevole di cardiotossicità e potenziale convulsivante. Il NICE è arrivato a raccomandare esplicitamente che non venga iniziata in nuovi pazienti, e il MHRA britannico ha emesso avvisi ripetuti. In un paziente depresso — cioè in un paziente a rischio suicidario per definizione della sua malattia — il margine fra dose terapeutica e dose letale conta quanto l’efficacia. Forse di più.
In Italia rimane in commercio come Protiaden, con un RCP che porta i segni della sua epoca: aggiornato nel 2017, molto sintetico, e contenente affermazioni comparative — sull’efficacia superiore all’amitriptilina — che oggi nessun dossier registrativo potrebbe sostenere in quella forma.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
«PROTIADEN trova impiego nel trattamento degli stati depressivi e della componente ansiosa spesso associata alla patologia depressiva.»
4Nomi commerciali
In Italia: Protiaden®, compresse rivestite da 75 mg.
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
| Situazione | Dose |
|---|---|
| Intervallo posologico | 75-150 mg al giorno |
| Depressione lieve-moderata | 75 mg alla sera, in dose singola |
| Depressione moderata-grave | 150 mg/die, in dosi refratte o in unica somministrazione serale; nei primi giorni è preferibile frazionare |
| Anziani | Posologia da stabilire attentamente, valutando una riduzione delle dosi indicate |
| Età pediatrica | Controindicata |
| Sospensione | Non sospendere bruscamente |
Il RCP motiva la preferenza per l’unica somministrazione serale con un ragionamento clinico che vale la pena riportare: garantisce comunque la copertura sulle 24 ore, facilita il sonno del paziente depresso e minimizza il fastidio della secchezza delle fauci — perché lo si dorme sopra.
Il RCP prescrive di interrompere la somministrazione almeno 3-5 giorni prima di un intervento chirurgico. È un’indicazione che sfugge spesso, e che riguarda l’interazione con gli anestetici e il rischio di aritmie in sala operatoria.
7Farmacocinetica
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Assorbimento orale | Abbastanza rapido |
| Picco ematico (Tmax) | 2-4 ore |
| Emivita | circa 22 ore |
| Eliminazione | Prevalentemente urinaria |
L’emivita di 22 ore giustifica la monosomministrazione. Va aggiunto — il RCP italiano non lo dice, ma la letteratura sì — che la dosulepina è demetilata a nordosulepina, metabolita attivo con emivita più lunga: l’accumulo allo steady state è più marcato di quanto le 22 ore suggeriscano.
- Ipersensibilità al principio attivo; segnalati casi di allergenicità crociata con farmaci a struttura chimica analoga.
- Glaucoma.
- Ipertrofia prostatica.
- Miastenia grave.
- Età pediatrica.
- Periodo di recupero post-infartuale.
- Epatopatie gravi.
IMAO — l’incompatibilità assoluta. Il RCP è brutale nella formulazione, e ha ragione di esserlo: per evitare «manifestazioni anche gravi, fino alle convulsioni, al coma ed all’exitus», la dosulepina non deve essere somministrata in associazione a inibitori delle monoaminossidasi, né prima che siano trascorse almeno due settimane dall’interruzione di un trattamento con IMAO. È la sindrome serotoninergica nella sua forma più letale.
8Farmacodinamica
Categoria: antidepressivi, inibitori non selettivi della monoamino-ricaptazione. ATC N06AA16.
Il RCP descrive un meccanismo triplo: inibizione della ricaptazione di noradrenalina e di serotonina (5-idrossitriptamina) a livello centrale — non periferico — e inibizione dell’uptake neuronale della dopamina.
A questo si aggiunge, secondo il RCP, un significativo effetto antiansia, che spiega l’indicazione sulla componente ansiosa della depressione. Sul piano recettoriale è il consueto corredo del triciclico terziario: antagonismo muscarinico, H₁ (da cui la sedazione) e α₁ (da cui l’ipotensione ortostatica).
Il RCP afferma che la dosulepina «svolge un’azione pari a quella dell’imipramina e superiore a quella dell’amitriptilina». È una frase che vale la pena leggere per quello che è: un residuo di un’epoca registrativa diversa. Claim comparativi di questo tipo, oggi, richiederebbero studi head-to-head di superiorità con endpoint prespecificati. Le meta-analisi moderne non collocano la dosulepina sopra gli altri triciclici per efficacia — e la collocano sotto, decisamente, per sicurezza in sovradosaggio. Leggete il RCP; ma leggetelo sapendo quando è stato scritto.
9Effetti collaterali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Anticolinergici (i più comuni) | Secchezza delle fauci, disturbi dell’adattamento visivo, midriasi, stipsi |
| Cardiovascolari | Tachicardia, palpitazioni, ipotensione ortostatica |
| SNC | Astenia, sonnolenza, cefalea, ronzii |
| A dosi elevate | Tremori lievi o gravi e persistenti, atassia, incoordinazione motoria, parestesie, neuropatie periferiche |
| Allergici | Eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione, edema del volto o della lingua |
| Endocrini (eccezionali) | Ginecomastia nell’uomo, galattorrea nella donna |
| Psichiatrici | Viraggio verso l’eccitamento in soggetti paranoidi o subdeliranti — specie se anziani — con stati confusionali, allucinazioni, ansia, insonnia |
Nessun elenco di effetti indesiderati cattura il vero problema della dosulepina, perché il vero problema non è un effetto collaterale: è il margine terapeutico in sovradosaggio. Fra i triciclici, la dosulepina è quello con il rapporto più sfavorevole fra dose efficace e dose letale, per una combinazione di aritmogenicità e abbassamento della soglia convulsiva. È la ragione per cui, nel Regno Unito, se ne è raccomandata la dismissione. Se dovete prescrivere un triciclico, la domanda da porsi non è soltanto «funziona?» — è anche «quante confezioni ha in casa questo paziente, e cosa succede se le prende tutte?».
10Domande frequenti
Perché nel Regno Unito hanno chiesto di non prescriverla più?
Per la tossicità in sovradosaggio. La dosulepina si è rivelata sproporzionatamente letale in overdose: a parità di dose è più tossica degli altri triciclici, per una combinazione particolarmente sfavorevole di cardiotossicità e potenziale convulsivante. Il NICE è arrivato a raccomandare di non iniziarla in nuovi pazienti e il MHRA britannico ha emesso avvisi ripetuti. In un paziente depresso — cioè a rischio suicidario per definizione della sua malattia — il margine fra dose terapeutica e dose letale pesa quanto l'efficacia, forse di più.
Si prende tutta la sera o divisa nella giornata?
L'intervallo posologico del RCP è 75-150 mg al giorno: 75 mg in dose singola serale nella depressione lieve-moderata, 150 mg/die nella moderata-grave, in dosi refratte o in unica somministrazione serale, con la precisazione che nei primi giorni è preferibile frazionare. Il RCP motiva la preferenza per la sera: l'emivita di circa 22 ore garantisce comunque la copertura sulle 24 ore, il farmaco facilita il sonno del paziente depresso e la secchezza delle fauci pesa meno, perché ci si dorme sopra.
Fa venire sonno e secchezza in bocca?
Sì, ed entrambe le cose derivano direttamente dal profilo recettoriale. Gli effetti anticolinergici sono i più comuni: secchezza delle fauci, disturbi dell'adattamento visivo, midriasi, stipsi. La sedazione e la sonnolenza vengono dall'antagonismo H₁, l'ipotensione ortostatica dall'antagonismo α₁; il RCP riporta anche tachicardia e palpitazioni, astenia, cefalea e ronzii. Non sono effetti accessori di un farmaco per l'umore: sono il corredo prevedibile di un triciclico terziario, e vanno messi in conto dal primo giorno.
Va sospesa prima di un intervento chirurgico?
Sì. Il RCP prescrive di interrompere la somministrazione almeno 3-5 giorni prima di un intervento chirurgico: è un'indicazione che sfugge spesso e che riguarda l'interazione con gli anestetici e il rischio di aritmie in sala operatoria. Nello stesso paragrafo il RCP dice però anche di non sospendere bruscamente. Le due cose insieme significano una sola cosa pratica: la finestra va pianificata in anticipo con chi ha in carico la terapia e con l'anestesista, non decisa la sera prima.
Cosa succede se si associa a un IMAO?
È l'incompatibilità assoluta di questo farmaco, e il RCP la formula in modo brutale: per evitare «manifestazioni anche gravi, fino alle convulsioni, al coma ed all'exitus», la dosulepina non deve essere somministrata insieme a inibitori delle monoaminossidasi, né prima che siano trascorse almeno due settimane dall'interruzione di un trattamento con IMAO. È la sindrome serotoninergica nella sua forma più letale, ed è la ragione per cui la sequenza fra i due farmaci va rispettata alla lettera.
È vero che è più efficace dell'amitriptilina?
Il RCP afferma che la dosulepina «svolge un'azione pari a quella dell'imipramina e superiore a quella dell'amitriptilina», ma quella frase va letta per quello che è: un residuo di un'epoca registrativa diversa. Claim comparativi di questo tipo richiederebbero oggi studi head-to-head di superiorità con endpoint prespecificati. Le meta-analisi moderne non collocano la dosulepina sopra gli altri triciclici per efficacia, e la collocano decisamente sotto per sicurezza in sovradosaggio.
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