Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Trimipramina
Se la teoria monoaminergica della depressione fosse tutta la storia, la trimipramina non dovrebbe funzionare affatto. Eppure funziona.
1Struttura e proprietà chimiche
La trimipramina è l’imipramina con un metile in più: un gruppo metilico sul carbonio centrale della catena laterale, che diventa quindi 2-metilpropilica invece che propilica. Nient’altro. La molecola è chirale — il farmaco in commercio è il racemo.
Quel metile, però, cambia la geometria della catena e con essa l’affinità recettoriale. Come vedremo, produce un farmaco che a rigore non dovrebbe funzionare — e che funziona.
2Storia
Il Surmontil è autorizzato in Italia dal 4 ottobre 1965. È, con ogni probabilità, il più antico psicofarmaco ancora in commercio nel nostro Paese con la sua autorizzazione originale — e il RCP lo tradisce: la lingua è quella della psichiatria pre-DSM-III, con le sue «nevrosi d’angoscia, fobica, isterica, ossessiva» e i suoi «pazienti ciclotimici».
La trimipramina è un’anomalia farmacologica che vale la pena capire. È strutturalmente un triciclico — ma, a differenza di tutti gli altri, ha un’inibizione della ricaptazione delle monoamine molto debole, quasi trascurabile. Se la teoria monoaminergica della depressione fosse tutta la storia, la trimipramina non dovrebbe funzionare affatto. Eppure negli studi clinici funziona. Il suo profilo è quello di un potente antagonista H₁, α₁ e 5-HT₂, con affinità significativa anche per i D₂ — insomma, più simile a un antipsicotico sedativo che a un antidepressivo. È l’imbarazzo che la psicofarmacologia preferisce non guardare troppo da vicino.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
«Sindromi depressive, principalmente quando si accompagnano ad alterazioni del sonno, ansia, agitazione; nevrosi (d’angoscia, fobica, isterica, ossessiva).»
La nosografia è d’epoca, ma il messaggio è nitido e resta valido: la trimipramina è il farmaco della depressione agitata e insonne.
4Nomi commerciali
In Italia: Surmontil® (Neuraxpharm), gocce orali 40 mg/ml, flacone da 20 ml. Solo questa formulazione. AIFA segnala alcune confezioni in carenza.
5Posologia
| Situazione | Dose |
|---|---|
| Depressione lieve-moderata, paziente ambulatoriale | 50 mg alla sera, due ore prima di coricarsi; elevabile a 75-100 mg nei pazienti con gravi alterazioni del sonno. Continuare per almeno 3 settimane |
| Depressione grave, paziente ospedalizzato | Iniziare con 75 mg/die alla sera, oppure 25 mg a mezzogiorno + 50 mg alla sera. Salire progressivamente alle dosi utili, 150-300 mg/die; trattamento per 4-6 settimane |
| Mantenimento | Ridurre a 75-150 mg/die per 2-3 mesi |
| Depressione ricorrente | Il mantenimento può proseguire un anno o più |
| Anziani | Posologia da valutare attentamente, con eventuale riduzione |
Il RCP spiega la scelta serale con un’osservazione clinica precisa: concentrare la maggior parte della dose giornaliera la sera riduce la necessità di ipnotici e limita la sonnolenza diurna. È il farmaco usato per la sedazione, non nonostante essa.
La precisazione del RCP non è pedanteria. Il picco plasmatico arriva a circa 3 ore; assumere il farmaco a letto significa che l’effetto ipnoinducente arriva quando il paziente è già sveglio da un’ora e frustrato, e che la sedazione residua si sposta al mattino. Anticipare l’assunzione è, in pratica, ciò che fa la differenza fra un paziente che dorme e uno che si lamenta di essere «rimbambito» tutto il giorno.
6Farmacocinetica
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Cmax (dopo 50 mg per os) | 28,2 ± 4,4 ng/ml |
| Tmax | 3,1 ± 0,6 ore |
| Emivita (orale) | 24 ± 2,3 ore (22,7 ± 1,9 ore per via endovenosa) |
| Legame proteico | Circa 95% |
| Metabolismo | Epatico |
- Glaucoma.
- Ipertrofia prostatica.
- Miastenia grave.
- Gravidanza accertata o presunta.
- Periodo di recupero post-infartuale.
- Epatopatie gravi.
- Ipersensibilità; segnalata allergenicità crociata con farmaci a struttura analoga.
IMAO: associazione vietata. Il RCP: per evitare «manifestazioni anche gravi, fino alle convulsioni, al coma e all’exitus», occorre attendere almeno due settimane dall’interruzione di un IMAO. Chirurgia: sospendere almeno 5 giorni prima di un intervento.
7Farmacodinamica
Categoria: antidepressivi, ATC N06AA06.
Il RCP è, su questo punto, sorprendentemente sintetico — e rivelatore. Dice che la trimipramina, «come gli altri antidepressivi triciclici, possiede un’azione anticolinergica centrale e periferica». Non nomina l’inibizione della ricaptazione. E poi descrive la clinica: l’attività si manifesta inizialmente con un effetto ansiolitico e induttore del sonno, «completato successivamente dall’effetto antidepressivo».
Questa frase del RCP descrive con precisione ciò che il paziente sperimenta. Dalla prima notte: dorme. Il blocco H₁ e α₁ è immediato, e non richiede alcun adattamento sinaptico. Dopo tre-quattro settimane: il tono dell’umore risale. Sono due farmacologie diverse, con due tempistiche diverse, nella stessa molecola. Ed è la ragione per cui la trimipramina ha una nicchia che nessun SSRI può occupare: il paziente depresso, agitato, che non dorme — e a cui non si vuole aggiungere una benzodiazepina.
Un’ultima particolarità, che il RCP italiano non menziona ma che è nota in letteratura: a differenza di quasi tutti gli altri antidepressivi, la trimipramina non sopprime il sonno REM. Anzi, tende a preservarne l’architettura. È stata per questo studiata come strumento farmacologico per dissociare l’effetto antidepressivo dalla soppressione del REM — con risultati che complicano, e non poco, le teorie che legavano i due fenomeni.
8Effetti collaterali
Il RCP presenta gli effetti indesiderati come effetti di classe, derivati dall’esperienza complessiva con i timolettici e i triciclici, e non necessariamente osservati con questa specifica molecola. Va letto con questa avvertenza in mente.
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Anticolinergici (i più comuni) | Secchezza delle fauci, disturbi dell’accomodazione, midriasi, stipsi, ritenzione urinaria |
| SNC | Sedazione marcata, sonnolenza, cefalea, astenia; a dosi elevate tremori, atassia, parestesie |
| Cardiovascolari | Tachicardia, palpitazioni, ipotensione ortostatica |
| Ossei — dato di classe | Gli studi epidemiologici in pazienti dai 50 anni in su mostrano un aumento del rischio di fratture ossee con SSRI e triciclici. Il meccanismo è sconosciuto |
| Psichiatrici | Viraggio ipomaniacale; stati confusionali, specie nell’anziano; ideazione suicidaria |
| Allergici | Eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione, edema |
Sedazione profonda, ipotensione ortostatica, e un aumento documentato del rischio di frattura. Nel paziente anziano questi tre elementi non si sommano: si moltiplicano. La trimipramina fa dormire benissimo un settantacinquenne — e lo fa cadere quando si alza alle tre di notte per andare in bagno. Se la prescrivete in quella fascia d’età, la conversazione sulle cadute va fatta, e va fatta con il paziente e con chi gli sta accanto.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.