Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Risperidone
Nella demenza si prescrive quando serve davvero, alla dose minima, e con una data di scadenza scritta in cartella.
1Struttura e proprietà chimiche
Il risperidone è un benzisossazolo: un anello isossazolico fuso a un benzene fluorurato, collegato tramite una piperidina e una catena etilica a un nucleo pirimidinonico.
Nessuna parentela con le dibenzazepine (clozapina, olanzapina, quetiapina). È un’altra famiglia chimica — e, come vedremo, un’altra filosofia farmacologica: dove quelle molecole sono promiscue, il risperidone è selettivo.
2Storia
Janssen, 1993. Il risperidone è il primo degli antipsicotici «di seconda generazione» ad arrivare dopo il ritorno della clozapina, ed è costruito su un’idea precisa e nuova: bloccare il 5-HT₂A insieme al D₂.
Il ragionamento era questo: gli antipsicotici classici danno parkinsonismo perché bloccano il D₂ anche nella via nigrostriatale. Ma la serotonina, tramite i recettori 5-HT₂A, inibisce il rilascio di dopamina in quella via. Se blocchi anche il 5-HT₂A, togli quel freno, la dopamina striatale risale — e il parkinsonismo si attenua, mentre l’effetto antipsicotico (che dipende dalla via mesolimbica) resta. È l’ipotesi SDA — serotonin-dopamine antagonist — e il risperidone ne è il capostipite.
Funziona. Ma solo entro un certo dosaggio: sopra i 6 mg il blocco D₂ diventa così massiccio che il vantaggio serotoninergico non basta più a compensarlo, e il risperidone comincia a comportarsi come un antipsicotico tipico. È il suo limite strutturale, ed è scritto nero su bianco nel RCP.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Schizofrenia.
- Episodi di mania da moderati a gravi nel disturbo bipolare.
- Aggressività persistente nella demenza di Alzheimer da moderata a grave — a breve termine, fino a 6 settimane, nei pazienti che non rispondono ai metodi non farmacologici e quando sussiste il rischio di nuocere a sé o agli altri.
- Aggressività persistente nel disturbo del comportamento — a breve termine, fino a 6 settimane — nei bambini dai 5 anni e negli adolescenti con facoltà intellettive sotto la media o ritardo mentale.
Il risperidone è l’unico antipsicotico con un’indicazione registrata per l’aggressività nella demenza — e questa non è una buona notizia gratuita. Va letta insieme alla sezione 8.
4Nomi commerciali
In Italia: Risperdal® e numerosi generici (es. Risperidone Sandoz®), in compresse (0,5 / 1 / 2 / 3 / 4 / 6 mg), orodispersibili e soluzione orale. Esiste anche una formulazione iniettabile a rilascio prolungato (Risperdal Consta).
5Posologia
| Indicazione / popolazione | Dose |
|---|---|
| Schizofrenia — adulti | Iniziare con 2 mg/die; giorno 2: 4 mg. La maggior parte dei pazienti beneficia di 4-6 mg/die |
| Schizofrenia — anziani | Iniziare con 0,5 mg due volte al giorno |
| Mania — adulti | 1 volta al giorno, iniziando con 2 mg; incrementi di 1 mg/die non più spesso di ogni 24 ore. Intervallo 1-6 mg/die |
| Aggressività nella demenza | Iniziare con 0,25 mg due volte al giorno; incrementi di 0,25 mg × 2/die non più spesso di ogni due giorni. Dose ottimale per la maggior parte: 0,5 mg due volte al giorno |
| Bambini/adolescenti 5-18 anni, ≥ 50 kg | Iniziare con 0,5 mg/die; incrementi di 0,5 mg non più spesso di ogni due giorni. Dose ottimale: 1 mg/die |
| Bambini/adolescenti 5-18 anni, < 50 kg | Iniziare con 0,25 mg/die; incrementi di 0,25 mg non più spesso di ogni due giorni. Dose ottimale: 0,5 mg/die |
Il RCP è netto: dosaggi superiori a 10 mg/die non hanno dimostrato un’efficacia superiore a quelli inferiori, e possono provocare un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali. Sopra i 16 mg/die la sicurezza non è stata studiata: quei dosaggi non sono raccomandati. Salire con il risperidone oltre i 6-8 mg significa, nella sostanza, trasformarlo in un aloperidolo — con tutti gli effetti motori e nessun vantaggio.
Notate lo scarto di due ordini di grandezza fra le indicazioni: 0,25 mg × 2 nell’anziano con demenza, 4-6 mg nella schizofrenia. Prescrivere la dose sbagliata alla popolazione sbagliata, con questo farmaco, è particolarmente facile.
6Farmacocinetica e controindicazioni
Il risperidone è metabolizzato dal CYP2D6 a 9-idrossirisperidone (paliperidone), metabolita attivo con un profilo farmacologico praticamente identico. La somma dei due — la «frazione antipsicotica attiva» — è ciò che conta clinicamente, ed è relativamente stabile fra metabolizzatori lenti e rapidi. È un sistema robusto, e spiega perché il risperidone abbia meno problemi di variabilità di quanto ci si aspetterebbe.
Il metabolita, del resto, ha avuto una sua carriera: il paliperidone è oggi un farmaco a sé.
Soltanto una: ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti. È un profilo formalmente «pulito» — il che rende ancora più importante leggere con attenzione la sezione 4.4, dove sta l’avvertenza che conta.
7Farmacodinamica
Categoria: altri antipsicotici. ATC N05AX08.
Il RCP definisce il risperidone «un antagonista selettivo monoaminergico dotato di proprietà uniche», con:
- Elevata affinità per 5-HT₂ e per D₂ — la firma SDA;
- legame anche ai recettori α₁-adrenergici, e con minore affinità a H₁ e α₂;
- nessuna affinità per i recettori colinergici.
È il rovescio esatto dell’olanzapina. Niente muscarinico significa niente secchezza delle fauci, niente stipsi, niente delirium anticolinergico — un vantaggio reale, soprattutto nell’anziano. Ma significa anche che non c’è alcuna protezione intrinseca contro il parkinsonismo: negli antipsicotici anticolinergici, il blocco muscarinico attenua gli effetti extrapiramidali dall’interno. Il risperidone quella rete di sicurezza non ce l’ha — e infatti il parkinsonismo è la sua reazione avversa più frequente.
Il RCP aggiunge che, pur essendo un potente antagonista D₂, il risperidone provoca minore depressione dell’attività motoria rispetto agli antipsicotici classici. Vero — ma solo alle dosi raccomandate.
8Effetti collaterali
Le reazioni avverse con incidenza ≥ 10% (RCP § 4.8): parkinsonismo, sedazione/sonnolenza, mal di testa, insonnia. Il RCP specifica che parkinsonismo e acatisia sono dose-correlati.
Il RCP: «Come per altri farmaci che antagonizzano i recettori D₂ della dopamina, risperidone aumenta il livello di prolattina.» Fra gli antipsicotici in uso, è quello che lo fa in modo più marcato — il blocco D₂ nella via tuberoinfundibolare toglie il freno dopaminergico sulla prolattina.
Le conseguenze cliniche sono concrete e spesso taciute dal paziente: amenorrea e infertilità nelle donne, disfunzione erettile e riduzione della libido negli uomini, ginecomastia e galattorrea in entrambi i sessi, e — a lungo termine — riduzione della densità minerale ossea. Il RCP raccomanda cautela nei pazienti con iperprolattinemia preesistente e nei possibili tumori prolattina-dipendenti, notando che studi su colture tessutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori mammari umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina.
Nei minori il RCP prescrive esplicitamente il monitoraggio di altezza, peso, maturazione sessuale e della funzionalità mestruale. Un adolescente in risperidone va misurato — letteralmente.
Il RCP riporta i dati per esteso, e vale la pena leggerli. In una meta-analisi di 17 studi controllati con antipsicotici atipici, gli anziani con demenza trattati hanno mostrato una mortalità più elevata rispetto al placebo. Negli studi con risperidone specificamente: 4,0% di mortalità contro 3,1% con placebo; odds ratio 1,21 (IC 95%: 0,7-2,1). L’età media dei deceduti: 86 anni.
Ecco perché l’indicazione è limitata a sei settimane, ai casi non responsivi agli interventi non farmacologici, e solo quando c’è rischio di danno a sé o ad altri. Non è burocrazia difensiva: è la traduzione, in linguaggio regolatorio, di un bilancio rischio-beneficio che sta in equilibrio precario. Il risperidone nella demenza si prescrive quando serve davvero, alla dose minima, e con una data di scadenza scritta in cartella.
Sul piano metabolico, il risperidone è intermedio: fa ingrassare meno di olanzapina e clozapina, più di aripiprazolo e lurasidone. Il monitoraggio di peso, glicemia e lipidi resta comunque doveroso.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.