Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Paliperidone
Il paziente vedrà la compressa nelle feci. Se non glielo dite prima, smetterà di prenderla.
1Struttura e proprietà chimiche
Confrontatela con quella del risperidone. C’è una sola differenza: un gruppo ossidrilico (–OH) sull’anello pirimidinonico. C₂₃H₂₇FN₄O₂ diventa C₂₃H₂₇FN₄O₃.
Quell’ossidrile lo mette il vostro CYP2D6. Il paliperidone è il 9-idrossirisperidone — il principale metabolita attivo del risperidone. Chi assume risperidone sta già assumendo paliperidone: se lo fabbrica da solo. È lo stesso schema della coppia venlafaxina/desvenlafaxina, e nasce dalla stessa logica industriale.
2Storia
Janssen, 2006. Il brevetto del risperidone stava scadendo; il paliperidone arriva con un brevetto nuovo. Ma qui — a differenza della desvenlafaxina — c’è un’innovazione tecnologica vera, e vale la pena riconoscerla: la tecnologia OROS.
Il RCP la descrive con precisione: «Il principio attivo è contenuto in un involucro non assorbibile ideato per rilasciarlo in modo controllato.» È una pompa osmotica: l’acqua entra attraverso una membrana semipermeabile, spinge il farmaco fuori da un forellino calibrato, e il rilascio procede a velocità costante per 24 ore. Il risultato è un profilo plasmatico piatto — senza il picco che, con il risperidone, produce l’ipotensione e la sedazione delle prime ore.
Il RCP: «L’involucro e i suoi principali componenti insolubili sono eliminati dal corpo; i pazienti non devono preoccuparsi se notano occasionalmente nelle feci qualcosa di simile a una compressa.» È il guscio vuoto della pompa osmotica, che ha già ceduto tutto il farmaco. Se non lo dite prima, il paziente penserà di non aver assorbito nulla — e smetterà di prenderlo, o raddoppierà la dose. Trenta secondi di spiegazione risparmiano un fallimento terapeutico.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 15 anni.
- Disturbo schizoaffettivo negli adulti.
La seconda indicazione è quella che distingue il paliperidone dal risperidone: è l’unico antipsicotico orale con un’indicazione registrata specifica per il disturbo schizoaffettivo — una diagnosi che, nella pratica, viene di solito trattata con associazioni off-label.
4Nomi commerciali
In Italia: Invega® e generici (es. Paliperidone Krka®), compresse a rilascio prolungato da 3, 6, 9 mg. Esistono anche le formulazioni iniettabili a lunghissima durata — Xeplion® (mensile), Trevicta® (trimestrale) — che rappresentano oggi l’uso più diffuso della molecola.
5Posologia
| Indicazione / popolazione | Dose |
|---|---|
| Schizofrenia — adulti | 6 mg/die. Nessuna titolazione iniziale necessaria. Intervallo: 3-12 mg/die |
| Disturbo schizoaffettivo — adulti | 6 mg/die. Nessuna titolazione. Intervallo: 6-12 mg/die |
| Schizofrenia — adolescenti dai 15 anni | Dose iniziale 3 mg/die |
| Compromissione renale lieve (CrCl 50-80 ml/min) | 3 mg/die, aumentabile a 6 mg |
| Compromissione renale moderata-grave (CrCl 10-50 ml/min) | 3 mg a giorni alterni, aumentabile a 3 mg/die |
| CrCl < 10 ml/min | Non raccomandato (non studiato) |
È una frase che non si legge quasi mai in un RCP di antipsicotici, e merita di essere notata. Con clozapina si parte da 12,5 mg e si arriva a 300 in tre settimane; con il paliperidone si comincia direttamente alla dose terapeutica. Il merito è dell’OROS: senza picco plasmatico, non c’è l’ipotensione da titolare.
L’altra faccia della medaglia è la via renale. A differenza del risperidone — che il fegato metabolizza — il paliperidone è escreto prevalentemente immodificato dal rene (circa l’80% della dose nell’urina). Questo lo rende immune alle interazioni epatiche e alla lotteria del CYP2D6, ma lo consegna interamente alla funzione renale. Guardate la creatinina prima di prescriverlo, e guardatela di nuovo nell’anziano.
6Farmacocinetica e controindicazioni
Eliminazione: circa 80% nelle urine, 11% nelle feci — in larga parte come farmaco immodificato. Il metabolismo epatico è marginale.
Ipersensibilità al paliperidone, al risperidone, o agli eccipienti. (L’inclusione del risperidone è ovvia, ma spesso dimenticata: chi ha reagito all’uno reagirà all’altro.)
La compressa non si deforma. Nei pazienti con restringimenti gastrointestinali severi preesistenti — stenosi, disturbi della deglutizione, gravi problemi di motilità — l’involucro rigido può teoricamente ostruire. Il RCP raccomanda cautela. E per la stessa ragione: la compressa va deglutita intera, con dell’acqua. Non si divide, non si mastica, non si frantuma: si distruggerebbe la pompa osmotica, liberando tutta la dose in una volta.
7Farmacodinamica
ATC N05AX13. Il RCP: il paliperidone è un «agente selettivo bloccante degli effetti monoaminici», con:
- Forte legame ai recettori serotoninergici 5-HT₂ e dopaminergici D₂ — lo stesso profilo SDA del risperidone;
- blocco dei recettori α₁-adrenergici;
- blocco, in misura inferiore, di H₁ e α₂.
Il RCP precisa che l’attività farmacologica dei due enantiomeri è qualitativamente e quantitativamente simile — il che semplifica le cose: il racemo si comporta come una molecola sola.
Sul piano farmacodinamico, insomma, il paliperidone è un risperidone. Le differenze cliniche non nascono dal recettore: nascono dalla cinetica.
8Effetti collaterali
Le reazioni avverse più frequenti negli adulti (RCP § 4.8): mal di testa, insonnia, sedazione/sonnolenza, parkinsonismo, acatisia, tachicardia, tremore, distonia, infezione delle alte vie respiratorie, ansia, capogiro, aumento di peso.
Il blocco D₂ è lo stesso, e la conseguenza sulla via tuberoinfundibolare è la stessa. Il paliperidone alza la prolattina in modo marcato: amenorrea, infertilità, galattorrea, ginecomastia, disfunzione sessuale, e a lungo termine perdita di densità ossea. Va chiesto attivamente, perché il paziente non lo dirà. E negli adolescenti — che hanno un’indicazione registrata dai 15 anni — va monitorata la maturazione sessuale, oltre a peso e altezza.
Non perché sia «più moderno» — farmacodinamicamente è lo stesso farmaco. Ma ci sono situazioni in cui la differenza cinetica conta davvero: il paziente con insufficienza epatica o con una politerapia piena di interazioni sul CYP2D6; il paziente in cui il picco plasmatico del risperidone produce ipotensione o sedazione intollerabili; il paziente con disturbo schizoaffettivo, dove c’è un’indicazione registrata. E, soprattutto, il paziente in cui si punta alla formulazione depot mensile o trimestrale — che è, oggi, la vera ragione per cui questa molecola conta.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.