Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici

Loxapina

Antipsicotico triciclico degli anni Settanta con una seconda vita inattesa: in Italia esiste solo come polvere per inalazione (Adasuve), che porta il farmaco al plasma in due minuti. Nasce da un idea precisa — calmare l agitazione acuta senza contenzione né iniezione forzata.

Dott. Valerio Rosso ·Dati clinici verificati: luglio 2026

Denominazione comuneLoxapina

Formula brutaC₁₈H₁₈ClN₃O

Peso molecolare327,81 g/mol

Codice ATCN05AH01

1Struttura e proprietà chimiche

Figura 1 — Struttura della loxapina: nucleo dibenzossazepinico triciclico (ossigeno nell’anello centrale) con cloro e catena 4-metilpiperazinica. Struttura generata da SMILES canonico; formula bruta e peso molecolare calcolati dalla struttura.

Denominazione comune (INN)	Loxapina
Nome chimico (IUPAC)	2-cloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)dibenzo[b,f][1,4]ossazepina
Formula bruta	C₁₈H₁₈ClN₃O
Peso molecolare	327,81 g/mol
Classe chimica	Dibenzossazepina (triciclico)
Codice ATC	N05AH01

Il triciclico che diventa antidepressivo. La loxapina ha un destino chimico curioso: la sua N-demetilazione produce amoxapina, che è a tutti gli effetti un antidepressivo triciclico commercializzato come tale in altri paesi. Loxapina e amoxapina sono lo stesso scheletro molecolare a due stadi di metilazione diversi. È il motivo per cui il RCP di Adasuve controindica il farmaco anche in caso di ipersensibilità all’amoxapina: nel paziente, di fatto, si formano entrambe.

2Storia

La loxapina è un antipsicotico degli anni Settanta: sintetizzata da Lederle, approvata negli Stati Uniti nel 1975 come neurolettico orale di media potenza, è rimasta per decenni un farmaco di seconda fila — utile, ma senza una nicchia propria in un mercato affollato di aloperidolo e fenotiazine.

La sua seconda vita arriva quarant’anni dopo, e da una direzione inattesa: non da una nuova molecola, ma da un nuovo modo di somministrarla. Nel 2013 EMA (e FDA) approvano Adasuve®, una polvere per inalazione monodose che porta la loxapina direttamente nell’albero bronchiale. Il razionale è farmacocinetico e, in un certo senso, elegante: la superficie alveolare è enorme e vascolarizzata, e la molecola raggiunge il plasma in due minuti — una velocità che nessuna compressa può avvicinare e che compete con l’endovena, senza l’ago.

Perché questo conta più di quanto sembri. L’agitazione psicomotoria acuta è uno dei momenti in cui la psichiatria assomiglia di più alla medicina d’urgenza — e uno di quelli in cui il rapporto terapeutico è più fragile. La contenzione e l’iniezione intramuscolare forzata sono esperienze che i pazienti descrivono, spesso, come traumatiche. Un farmaco che agisce in due minuti e che il paziente può auto-somministrarsi, cooperando, cambia la coreografia dell’intervento. Adasuve nasce esplicitamente da questa idea: calmare senza sottomettere. Che poi la scarsa diffusione commerciale abbia largamente tradito questa promessa è un’altra storia — e vale la pena raccontarla.

3Indicazioni autorizzate in Italia

Il RCP di Adasuve® (§4.1) è estremamente circoscritto:

«ADASUVE è indicato per il controllo rapido dello stato di agitazione, da lieve a moderato, in pazienti adulti affetti da schizofrenia o disturbo bipolare. I pazienti devono ricevere il trattamento abituale immediatamente dopo il controllo dei sintomi acuti di agitazione.»

Leggere bene i confini. Tre limiti sono espliciti nella formulazione e vengono spesso trascurati: (1) l’agitazione deve essere da lieve a moderata — non è un farmaco per l’agitazione severa; (2) la diagnosi deve essere schizofrenia o disturbo bipolare, non un’agitazione generica; (3) è un ponte, non una terapia: il RCP prescrive che il trattamento di fondo riprenda subito dopo. In Italia la loxapina orale non è in commercio: l’unica loxapina disponibile è quella inalatoria.

4Nomi commerciali in Italia

Adasuve®	Polvere per inalazione, pre-dosata, in contenitore monodose. Dosaggi 4,5 mg e 9,1 mg. Inalatore monouso. Uso ospedaliero (classe H), prescrizione limitativa, previsto Piano Terapeutico.

5Posologia

Dal RCP (§4.2). Adasuve deve essere somministrato in contesto medico, sotto diretta supervisione del personale sanitario, e il paziente va tenuto in osservazione nella prima ora dopo ogni dose per segni di broncospasmo. Un broncodilatatore beta-agonista a breve durata d’azione deve essere immediatamente disponibile.

Situazione	Dose	Note
Dose iniziale	9,1 mg	Singola inalazione.
Seconda dose	9,1 mg (o 4,5 mg)	Se necessaria, non prima di 2 ore dalla prima.
Massimo	Non più di due dosi.
Dose ridotta 4,5 mg	4,5 mg	Se il 9,1 mg non era stato ben tollerato in precedenza, o se il medico ritiene più appropriata la dose inferiore.
Anziani (> 65 anni)	Sicurezza ed efficacia non stabilite; nessun dato disponibile.
Danno renale o epatico	Non studiato. Nessun dato disponibile.
Minori (< 18 anni)	Sicurezza ed efficacia non stabilite. Nessun dato disponibile.

6Farmacocinetica

T_max	2 minuti (mediana). È il dato che definisce il farmaco.
Esposizione precoce (AUC_0–2h)	25,6 ng·h/ml (4,5 mg) · 66,7 ng·h/ml (9,1 mg) in soggetti sani.
Accumulo	Minimo: dopo 3 dosi ripetute ogni 4 ore i picchi plasmatici restano simili tra la prima e la terza somministrazione.
Distribuzione	Rimozione rapida dal plasma e ampia distribuzione tissutale.
Metabolismo	Epatico esteso. Vie principali: idrossilazione (8-OH-loxapina — il metabolita più abbondante, inattivo su D2 — e 7-OH-loxapina, minore ma con alta affinità D2), N-ossidazione (loxapina-N-ossido) e demetilazione ad amoxapina. Isoenzimi: 7-OH-loxapina via CYP3A4 e 2D6; 8-OH-loxapina via CYP1A2.
Emivita terminale	6–8 ore
Eliminazione	Principalmente nelle prime 24 ore; metaboliti coniugati nelle urine, non coniugati nelle feci.
Fumo	Il fumo induce CYP1A2 ma ha effetto minimo sull’esposizione ad Adasuve: nessun aggiustamento di dose raccomandato.

Il paradosso dei metaboliti. Il metabolita più abbondante (8-OH-loxapina) è farmacologicamente muto sul D2; quello minoritario (7-OH-loxapina) è invece un potente antagonista D2. Significa che la quantità di metabolita non predice l’effetto, e che la variabilità individuale nei CYP3A4/2D6 può contare più di quanto la semplice dose suggerisca. Un buon promemoria contro l’illusione che “più farmaco = più effetto”.

7Farmacodinamica

Il RCP è, per una volta, disarmante nella sua onestà: «È stato proposto che l’efficacia di loxapina sia mediata attraverso un antagonismo ad alta affinità per i recettori D2 della dopamina ed i recettori 5-HT2A della serotonina.»

D2 — antagonismo ad alta affinità: effetto antipsicotico e antiagitazione;
5-HT2A — antagonismo ad alta affinità: componente “atipica”;
Noradrenergici, istaminergici, colinergici — la loxapina vi si lega e, cito il RCP, «la sua interazione con questi sistemi può influenzare lo spettro dei suoi effetti farmacologici». È il fondamento della sedazione, delle secchezze e dell’ipotensione.

Atipico o tipico? La loxapina è una molecola di confine. Il rapporto 5-HT2A/D2 la avvicina agli atipici; il comportamento clinico alle dosi orali alte (che in Italia non esistono più) la avvicina ai tipici. Nel contesto inalatorio la domanda è largamente accademica: si usa una o due volte, per un’ora della vita di un paziente. Ma vale la pena ricordare che la dicotomia “tipico/atipico” è una convenzione storica, non una legge di natura — e la loxapina è uno dei casi che la mettono in imbarazzo.

8Effetti collaterali e controindicazioni

Il broncospasmo è il punto critico. Adasuve porta un farmaco irritante nell’albero bronchiale: il broncospasmo è l’evento avverso che ne definisce il profilo di rischio e il motivo per cui la somministrazione richiede supervisione medica, un’ora di osservazione e un beta-agonista pronto. È controindicato in ogni paziente con asma, BPCO o sintomi respiratori acuti (respiro sibilante). Non è una precauzione formale: è la ragione per cui il farmaco è ospedaliero.

Controindicazioni (§4.3)

Ipersensibilità al principio attivo o all’amoxapina
Pazienti con segni/sintomi respiratori acuti (es. respiro sibilante)
Pazienti con malattia delle vie respiratorie in fase attiva: asma, BPCO

Reazioni avverse (§4.8)

Frequenza	Reazioni
Molto comune (≥1/10)	Sedazione/sonnolenza · Disgeusia (alterazione del gusto)
Comune (≥1/100, <1/10)	Capogiri · Irritazione della gola · Bocca secca · Stanchezza
Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Distonia · Discinesia · Crisi oculogire · Tremore · Acatisia/irrequietezza · Ipotensione · Broncospasmo (compresa dispnea)

La disgeusia molto comune è la firma sensoriale della via inalatoria: il paziente sente il farmaco. Vale la pena dirglielo prima.

Nota metodologica. Indicazioni, posologia, farmacocinetica, controindicazioni e reazioni avverse sono estratte dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Adasuve® depositato presso AIFA (documento reso disponibile il 12/11/2025) e consultabile al link in testa alla pagina. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica, non citati a memoria. Le tabelle di frequenza riportano le categorie MedDRA del RCP. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.

Documentazione ufficiale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.

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