Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Ziprasidone
Il farmaco giusto che quasi nessuno usa: profilo metabolico eccellente — non fa ingrassare — ma penalizzato dal prolungamento del QT e dall obbligo assoluto di assumerlo con il cibo, pena il dimezzamento della biodisponibilità.
Denominazione comuneZiprasidone
Formula brutaC21H21ClN4OS
Peso molecolare412,94 g/mol
Codice ATCN05AE04
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Ziprasidone |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 5-{2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}-6-cloro-1,3-diidro-2H-indol-2-one |
| Formula bruta | C21H21ClN4OS |
| Peso molecolare | 412,94 g/mol (base libera) |
| Classe chimica | Derivato dell’indolo (benzisotiazolil-piperazina) |
| Codice ATC | N05AE04 |
| Sale | In commercio come cloridrato monoidrato |
Il benzisotiazolo è il motivo per cui somiglia al risperidone. L’anello benzisotiazolil-piperazinico è lo stesso “pezzo” che ritroviamo nel lurasidone e nel perospirone: è un motivo strutturale che conferisce alta affinità 5-HT2A insieme al blocco D2. È la firma chimica della cosiddetta “seconda generazione”.
2Storia
Lo ziprasidone è sviluppato da Pfizer e approvato dalla FDA nel 2001, in Europa poco dopo. Arriva sul mercato con una promessa precisa e, all’epoca, molto attraente: essere l’antipsicotico atipico metabolicamente neutro. In un momento in cui olanzapina e clozapina stavano rivelando il loro costo — chili di peso, diabete, dislipidemia — un atipico che non facesse ingrassare sembrava la soluzione.
E in effetti, su quel fronte, lo ziprasidone ha mantenuto la promessa: nei confronti diretti è consistentemente fra gli antipsicotici a minor impatto su peso, glicemia e lipidi. Ma la storia non è finita bene. Due elementi ne hanno frenato la diffusione:
- il prolungamento del QT dose-correlato, che ha imposto un elenco di controindicazioni cardiologiche molto restrittivo;
- l’obbligo assoluto di assumerlo con il cibo, perché a stomaco vuoto la biodisponibilità crolla della metà — un requisito che nella vita reale di un paziente con schizofrenia è tutt’altro che banale da garantire.
Il farmaco giusto che nessuno usa. Lo ziprasidone è, per molti versi, un buon farmaco vittima di due problemi di usabilità. Non fa ingrassare — cioè risolve il problema che rende gli antipsicotici più odiati dai pazienti e che li uccide di malattia cardiovascolare a lungo termine. Ma richiede un ECG basale e richiede che il paziente mangi. E siccome un farmaco che non viene assunto correttamente è un farmaco che non funziona, lo ziprasidone è finito in seconda fila. C’è una lezione qui che vale oltre la psicofarmacologia: l’efficacia teorica è irrilevante se il farmaco non entra nella vita reale del paziente.
3Indicazioni autorizzate in Italia
- Trattamento della schizofrenia negli adulti
- Trattamento di episodi maniacali o misti di gravità moderata associati al disturbo bipolare, negli adulti e nei bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni
Il RCP precisa che «l’efficacia nella prevenzione di episodi di disturbo bipolare non è stata stabilita»: lo ziprasidone è autorizzato per l’episodio acuto, non come stabilizzante di mantenimento.
4Nomi commerciali in Italia
| Ziprasidone Sandoz® | Capsule rigide 20, 40, 60, 80 mg |
|---|---|
| Altri generici | Diverse aziende. Il branded originale (Zeldox®) è stato sostanzialmente sostituito dai generici. |
5Posologia
Con il cibo. Sempre. Il RCP lo ripete in ogni sezione posologica. Non è una raccomandazione di tollerabilità gastrica: è una necessità farmacocinetica. A digiuno la biodisponibilità è il 60%, con il cibo sale al 100%. Un paziente che prende lo ziprasidone a stomaco vuoto sta assumendo, di fatto, poco più della metà della dose prescritta — e può risultare “non responder” per una ragione che non ha nulla a che vedere con la sua malattia.
Adulti
| Fase | Dose | Note |
|---|---|---|
| Trattamento acuto (schizofrenia e mania bipolare) | 40 mg × 2/die | Da assumere con il cibo. |
| Titolazione | fino a 80 mg × 2/die | La dose massima può essere raggiunta già al 3° giorno, se indicato. |
| Dose massima | 160 mg/die | Non superare: il profilo di sicurezza oltre i 160 mg/die non è confermato e il prolungamento del QT è dose-correlato. |
| Mantenimento (schizofrenia) | dose minima efficace | «In molti casi può essere sufficiente 20 mg × 2/die.» |
| Anziani (≥ 65 anni) | Dose iniziale ridotta non di solito indicata | Da considerare caso per caso. |
| Compromissione renale | Nessun aggiustamento | |
| Compromissione epatica | Dosi più basse | Da prendere in considerazione. |
Popolazione pediatrica — mania bipolare (10–17 anni)
| Fase | Peso ≥ 45 kg | Peso < 45 kg |
|---|---|---|
| Giorno 1 | 20 mg in dose singola, ai pasti | |
| Target (titolato in 1–2 settimane) | 120–160 mg/die | 60–80 mg/die |
| Range di mantenimento | 80–160 mg/die | 40–80 mg/die |
Sempre in due somministrazioni giornaliere ai pasti. Il RCP consente dosi asimmetriche (dose mattutina inferiore di 20–40 mg rispetto alla serale).
6Farmacocinetica
| Tmax | 6–8 ore (dosi multiple con il cibo). |
|---|---|
| Biodisponibilità | 60% per una dose da 20 mg con il cibo; aumenta fino al 100% in presenza di cibo a dosi terapeutiche. Assumere sempre ai pasti. |
| Distribuzione | Vd ≈ 1,1 l/kg. Legame proteico > 99%. |
| Emivita terminale | 6,6 ore (media, per via orale). |
| Stato stazionario | 1–3 giorni. |
| Metabolismo | Esteso. Due vie principali: (1) riduzione e metilazione via aldeide ossidasi → S-metil-diidroziprasidone, che rappresenta circa due terzi del metabolismo; (2) metabolismo ossidativo (CYP3A4) per l’altro terzo. Metaboliti principali: BITP sulfossido, BITP sulfone, ziprasidone sulfossido, S-metil-diidroziprasidone. Lo ziprasidone immodificato rappresenta il 44% della concentrazione sierica totale correlata al farmaco. |
| Eliminazione | Circa 20% urine, 66% feci. Immodificato: <1% urine, <4% feci. |
L’aldeide ossidasi è una rarità. Pochissimi farmaci dipendono principalmente da questo enzima, che non è un citocromo P450. Il vantaggio pratico è notevole: lo ziprasidone è relativamente immune alle interazioni CYP più temute. Lo svantaggio è che l’aldeide ossidasi ha una variabilità interindividuale poco caratterizzata, e non abbiamo test genetici clinici per predirla.
7Farmacodinamica
Il RCP fornisce dati PET diretti — cosa rara e preziosa:
- 5-HT2A — affinità notevolmente maggiore che per il D2. A 12 ore da una singola dose da 40 mg, la PET rileva un blocco > 80% dei 5-HT2A;
- D2 — elevata affinità; blocco > 50% alla stessa misurazione PET;
- 5-HT2C, 5-HT1D, 5-HT1A — affinità uguale o maggiore di quella per il D2. È il profilo serotoninergico più ampio della classe;
- Trasportatori di serotonina e noradrenalina — affinità moderata: lo ziprasidone è, in misura modesta, anche un inibitore del reuptake;
- H1 e α1 — affinità moderata;
- M1 muscarinici — affinità trascurabile: nessun effetto anticolinergico.
Perché non fa ingrassare. L’aumento di peso indotto dagli antipsicotici è guidato in larga parte dal blocco combinato H1 + 5-HT2C. Lo ziprasidone blocca il 5-HT2C (che dovrebbe far ingrassare) ma ha affinità H1 solo moderata — e soprattutto è un agonista parziale 5-HT1A e un debole inibitore del reuptake di serotonina e noradrenalina, componenti che spingono nella direzione opposta. La risultante è il profilo metabolico più favorevole della classe. Non è magia: è il bilancio netto di forze recettoriali che tirano in versi opposti — un promemoria che “blocca il recettore X” non è mai una spiegazione sufficiente del comportamento clinico di una molecola.
8Effetti collaterali e controindicazioni
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
- Prolungamento accertato dell’intervallo QT
- Sindrome congenita del QT lungo
- Recente infarto acuto del miocardio
- Scompenso cardiaco
- Aritmie trattate con antiaritmici di classe IA e III
- Trattamento concomitante con farmaci che prolungano il QT — il RCP elenca: antiaritmici IA e III, arsenico triossido, alofantrina, levometadil acetato, mesoridazina, tioridazina, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, dolasetron mesilato, meflochina, sertindolo, cisapride
Il RCP prescrive esplicitamente anamnesi (inclusa la storia familiare) ed esame obiettivo per identificare i pazienti in cui il trattamento non è raccomandato.
Reazioni avverse (§4.8 — circa 6.500 adulti negli studi clinici)
| Contesto | Reazioni più comuni |
|---|---|
| Studi sulla schizofrenia | Insonnia · Sonnolenza · Cefalea · Agitazione |
| Studi sulla mania bipolare | Sedazione · Cefalea · Sonnolenza |
Oltre a queste: sintomi extrapiramidali e acatisia (frequenti e clinicamente rilevanti), distonia, capogiri, nausea, prolungamento del QT. Come per tutti gli antipsicotici: possibile sindrome neurolettica maligna, discinesia tardiva nel trattamento prolungato, e aumentata mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata a demenza.
Insonnia e agitazione, non sedazione. È l’osservazione clinica che sorprende chi si aspetta un antipsicotico “che calma”. Negli studi sulla schizofrenia le due reazioni più comuni sono insonnia e agitazione — con ogni probabilità espressione di acatisia. Un paziente che dopo l’inizio dello ziprasidone diventa irrequieto e non dorme non sta necessariamente peggiorando: potrebbe essere il farmaco. Confondere l’acatisia con un peggioramento psicotico e aumentare la dose è uno degli errori più classici — e più crudeli — della psichiatria.
Nota metodologica. Indicazioni, posologia, farmacocinetica (inclusi i dati PET della sezione 7), controindicazioni e reazioni avverse sono estratte dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Ziprasidone Sandoz® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica, non citati a memoria. Le considerazioni sul profilo metabolico (box sezione 7) integrano il RCP con la letteratura di confronto fra antipsicotici e sono da intendersi come sintesi interpretativa. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.