Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Stabilizzanti dell’umore
Lamotrigina
L unico stabilizzante dell umore che protegge dal polo depressivo del disturbo bipolare. Farmaco pulito — non seda, non fa ingrassare — con un unico rischio serio: la reazione cutanea grave. Che si previene, quasi sempre, titolando piano.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Lamotrigina |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina-3,5-diammina |
| Formula bruta | C9H7Cl2N5 |
| Peso molecolare | 256,09 g/mol |
| Classe chimica | Feniltriazina |
| Codice ATC | N03AX09 |
2Storia
Approvata come antiepilettico nei primi anni Novanta, la lamotrigina entra in psichiatria alla fine del decennio con una scoperta che nessuno aveva previsto: non funziona nella mania — funziona nella depressione bipolare. È, ancora oggi, l’unico stabilizzante con questo profilo.
Questa asimmetria non è un dettaglio: è la ragione della sua esistenza clinica. La depressione bipolare è il problema irrisolto del disturbo bipolare — è la fase che occupa la maggior parte del tempo di malattia, che causa la maggior parte della disabilità e della mortalità per suicidio, e per la quale gli antidepressivi classici sono, nel migliore dei casi, inefficaci e nel peggiore pericolosi (viraggio, ciclicità rapida).
1. È indicata per la prevenzione degli episodi depressivi nel bipolare I a prevalenza depressiva;
2. «Lamictal non è indicato per il trattamento acuto degli episodi maniacali o depressivi.» Non è un farmaco per l’episodio in corso: è un farmaco per impedire il prossimo;
3. La titolazione richiede sei settimane.
Il che significa: la lamotrigina è un investimento, non un intervento. Chi la inizia su un paziente depresso aspettandosi un miglioramento in due settimane sta usando lo strumento sbagliato — e, per giunta, sarà tentato di accelerare la titolazione. Che è esattamente ciò che può ucciderlo.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Disturbo bipolare — adulti ≥ 18 anni
«Prevenzione degli episodi depressivi nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I che presentano prevalentemente episodi depressivi.»
«Lamictal non è indicato per il trattamento acuto degli episodi maniacali o depressivi.»
Epilessia
- Adulti e adolescenti ≥ 13 anni: trattamento aggiuntivo o in monoterapia delle crisi parziali e generalizzate, comprese le tonico-cloniche. Crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.
- Bambini e adolescenti 2–12 anni: trattamento aggiuntivo delle crisi parziali e generalizzate e delle crisi di Lennox-Gastaut. Monoterapia delle crisi di assenza tipiche.
4Nomi commerciali in Italia
| Lamictal® | Compresse dispersibili/masticabili 2, 5, 25, 50, 100, 200 mg. Le compresse a basso dosaggio esistono proprio per consentire la titolazione lenta. |
|---|---|
| Generici | Lamotrigina di diverse aziende. |
5Posologia — disturbo bipolare
Lo schema dipende interamente da cosa il paziente sta già prendendo — perché la lamotrigina è metabolizzata dalla glucuronazione, che alcuni farmaci inibiscono e altri inducono. Tre schemi diversi, non intercambiabili.
Schema A — Monoterapia, o associazione SENZA valproato e SENZA induttori
| Settimane 1–2 | Settimane 3–4 | Settimana 5 | Dose target (sett. 6) |
|---|---|---|---|
| 25 mg/die | 50 mg/die | 100 mg/die | 200 mg/die |
Range usato negli studi clinici: 100–400 mg/die.
Schema B — In associazione CON VALPROATO (inibitore della glucuronazione)
| Settimane 1–2 | Settimane 3–4 | Dose target (sett. 5+) |
|---|---|---|
| 12,5 mg/die (25 mg a giorni alterni) | 25 mg/die | 100–200 mg/die |
Incrementi successivi: massimo 25–50 mg ogni 1–2 settimane. Da usare in associazione a valproato indipendentemente da qualsiasi altro trattamento concomitante.
Schema C — SENZA valproato, CON induttori della glucuronazione
Induttori: fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir.
| Settimane 1–2 | Settimane 3–4 | Dose target |
|---|---|---|
| 50 mg/die | 100 mg/die (in 2 dosi) | 200–400 mg/die (in 2 dosi) |
Prima di prescrivere lamotrigina, la domanda non è “quanto peso fa?” — è “cosa sta già prendendo?”
6Farmacocinetica
| Assorbimento | Rapido e completo, senza metabolismo di primo passaggio significativo. Picco a ~2,5 ore. Il cibo ritarda leggermente il Tmax ma non riduce la quantità assorbita. |
|---|---|
| Distribuzione | Legame proteico ~55% (basso: lo spiazzamento proteico non è un problema clinico). Vd 0,92–1,22 l/kg. |
| Metabolismo | UDP-glucuronil transferasi (UGT) — non il citocromo P450. È la chiave di tutte le sue interazioni. La lamotrigina induce debolmente il proprio metabolismo. |
| Emivita (soggetti sani) | ~33 ore (range molto ampio: 14–103 ore) |
| Emivita con induttori (carbamazepina, fenitoina) | ridotta a ~14 ore |
| Emivita con valproato | quasi raddoppiata |
| Clearance | ~30 ml/min. Principalmente metabolica; <10% escreto immodificato nelle urine. |
| Bambini | Clearance maggiore (per kg). Emivita ~7 ore con induttori, 45–50 ore con solo valproato. |
| Sindrome di Gilbert | Clearance ridotta del 32%, ma entro il range della popolazione generale. |
7Farmacodinamica
Dal RCP: la lamotrigina è un bloccante frequenza- e voltaggio-dipendente dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Blocca le scariche ripetitive prolungate dei neuroni e inibisce il rilascio di glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio.
Sul meccanismo psichiatrico il RCP è disarmante nella sua onestà:
«Il meccanismo con il quale la lamotrigina esercita la sua azione terapeutica nel disturbo bipolare non è stato stabilito, anche se probabilmente sono importanti le interazioni con i canali del sodio voltaggio-dipendenti.»
Tre molecole diversissime, un denominatore comune: il sistema glutammatergico. È uno degli indizi più consistenti che abbiamo che la depressione non sia (solo) una faccenda di monoamine, e che il vero bersaglio sia altrove. Non è una teoria dimostrata — ma è, oggi, la direzione più promettente della psicofarmacologia.
8Effetti collaterali e controindicazioni
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
Notevole: l’elenco è tutto qui. La lamotrigina è, per quasi ogni altro verso, un farmaco straordinariamente pulito — non fa ingrassare, non seda, non compromette la cognizione, non altera la funzione tiroidea o renale. Il suo intero profilo di rischio si concentra su una cosa sola.
Le reazioni cutanee si verificano generalmente entro le prime otto settimane di trattamento. La maggior parte sono lievi e autolimitanti. Ma:
• Negli studi clinici con gli schemi posologici attualmente raccomandati, l’incidenza di eruzione cutanea grave è di circa 1 ogni 500 pazienti con epilessia;
• Circa la metà di questi casi sono sindrome di Stevens-Johnson — cioè 1 su 1000;
• Nei pazienti con disturbo bipolare l’incidenza di eruzione cutanea grave è di circa 1 su 1000;
• Sono riportate anche necrolisi epidermica tossica (TEN) e DRESS/sindrome da ipersensibilità.
Il RCP è esplicito sul fattore di rischio principale: «Il rischio di eruzione cutanea grave è associato alla somministrazione di elevate dosi iniziali e al superamento della posologia prevista dalla titolazione raccomandata.»
Tradotto: la stragrande maggioranza delle Stevens-Johnson da lamotrigina è evitabile. Basta titolare piano.
«Questo farmaco è molto ben tollerato, ma ha un rischio raro e serio: una reazione cutanea grave. Succede quasi sempre nei primi due mesi. Per questo saliamo di dose molto lentamente — non è prudenza eccessiva, è il modo in cui questo farmaco si usa. Se compare qualunque sfogo sulla pelle, anche piccolo, anche se sembra una banalità: sospenda e mi chiami lo stesso giorno. Non aspetti la prossima visita.»
Un paziente informato è, in questo caso, il principale presidio di sicurezza che abbiamo.
Altri effetti indesiderati
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Neurologici | Cefalea (comune) · Sonnolenza · Capogiri · Diplopia e atassia (soprattutto in associazione con carbamazepina) · Tremore · Insonnia |
| Psichiatrici | Irritabilità · Agitazione |
| Gastrointestinali | Nausea · Vomito |
| Ematologici | Rare discrasie (nell’ambito di quadri di ipersensibilità/DRESS) |
| Non presenti ✔ | Nessun aumento di peso significativo. Nessuna sedazione marcata. Nessun impatto cognitivo rilevante. È il motivo per cui, quando funziona, i pazienti la tengono. |
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.