Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Stabilizzanti dell’umore
Valpromide
È valproato, con un nome diverso. Profarmaco che viene idrolizzato ad acido valproico: stesse restrizioni, stessa teratogenicità, nessun vantaggio clinico dimostrato. Attenzione all associazione con la carbamazepina.
Denominazione comuneValpromide
Formula brutaC8H17NO
Peso molecolare143,23 g/mol
Codice ATCN03AG02
Prima di tutto: la valpromide È valproato. È un profarmaco — l’ammide dell’acido valproico — che nell’organismo viene idrolizzata a acido valproico. Tutto ciò che vale per il valproato in termini di teratogenicità, epatotossicità e Programma di Prevenzione delle Gravidanze vale integralmente per la valpromide. Il RCP di Depamide lo riconosce esplicitamente, richiamando le controindicazioni del valproato. Un nome commerciale diverso non è un farmaco diverso. Chi crede di aver evitato il valproato prescrivendo Depamide si sta sbagliando.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Valpromide (dipropilacetammide) |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 2-propilpentanammide |
| Formula bruta | C8H17NO |
| Peso molecolare | 143,23 g/mol |
| Classe chimica | Ammide di acido grasso ramificato |
| Codice ATC | N03AG02 |
| Rapporto con il valproato | Profarmaco dell’acido valproico (C8H16O2, 144,21) |
Un atomo di differenza. Confrontate le formule: C8H16O2 (valproato) e C8H17NO (valpromide). Un ossigeno diventa un azoto e un idrogeno. Nel corpo, l’amidasi epatica taglia l’ammide e restituisce acido valproico. La valpromide è, farmacologicamente, un modo diverso di somministrare il valproato.
2Storia
La valpromide nasce in Francia come tentativo di ottenere un derivato del valproato con un profilo psicotropo più marcato e una tollerabilità gastrica migliore. L’idea aveva un fondamento: la valpromide è più lipofila del valproato, e — almeno in teoria — potrebbe raggiungere concentrazioni cerebrali diverse.
Nella pratica clinica francese e italiana ha trovato una nicchia come «normotimico», spesso prescritto proprio nei quadri in cui il clinico voleva un effetto stabilizzante e antiaggressivo senza dare “un antiepilettico”. Il RCP italiano di Depamide, che è un documento di impianto storico, ne conserva perfettamente il tono.
La valpromide ha però una peculiarità farmacologica genuina. Non tutta la valpromide viene convertita: una quota circola come tale, e la valpromide di per sé è un potente inibitore dell’epossido idrolasi. Conseguenza pratica: se associata alla carbamazepina, la valpromide fa accumulare il metabolita attivo e tossico carbamazepina-10,11-epossido — più di quanto faccia il valproato stesso. L’associazione valpromide + carbamazepina può quindi dare tossicità da carbamazepina con carbamazepinemia normale: il dosaggio plasmatico rassicura, e il paziente è intossicato. È una trappola classica.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Depamide® (§4.1):
- Epilessia generalizzata e focalizzata, piccolo male tipo assenza, piccolo male mioclonico, epilessia psicomotoria
- Turbe del carattere
- Trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio maniacale può essere considerata nei pazienti che hanno risposto alla valpromide per la mania acuta.
«Turbe del carattere» — di nuovo. Come per la periciazina e la trifluoperazina, ci troviamo davanti a un’indicazione di impianto storico che oggi va guardata con grande prudenza. L’indicazione psichiatrica moderna e verificata è quella maniacale, di seconda linea dopo il litio — esattamente come per il valproato. Il resto è archeologia regolatoria.
4Nomi commerciali in Italia
| Depamide® | Compresse gastroresistenti 300 mg. Unica specialità in Italia; nessun generico. |
|---|
5Posologia
Episodi di mania correlati al disturbo bipolare — adulti
| Fase | Dose | Note |
|---|---|---|
| Dose iniziale | 750 mg/die | Negli studi clinici anche 20 mg/kg/die ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile. |
| Titolazione | «Il più rapidamente possibile» | Fino alla dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto desiderato. |
| Mantenimento | 1000–2000 mg/die | Dose giornaliera media. |
| Sopra 45 mg/kg/die | Pazienti da monitorare attentamente. | |
Epilessia e «turbe del carattere»
| Voce | Dato |
|---|---|
| Dose | 2–6 compresse/die (600–1800 mg), secondo prescrizione medica |
| In monoterapia | Aumentare per stadi successivi di 2–3 giorni, raggiungendo la dose ottimale in circa una settimana |
| Se già in altri psicofarmaci | Aumentare la dose progressivamente |
Programma di Prevenzione delle Gravidanze. La valpromide è un profarmaco del valproato e ricade sotto le stesse restrizioni. Controindicata in gravidanza per il disturbo bipolare. Controindicata nelle donne in età fertile se non nel rispetto integrale del PPP. Per i numeri della teratogenicità (11% di malformazioni maggiori, 30–40% di disturbi del neurosviluppo, QI inferiore di 7–10 punti) si rimanda alla scheda dell’acido valproico: sono gli stessi.
6Farmacocinetica
| Conversione | La valpromide viene idrolizzata ad acido valproico (amidasi epatica). L’acido valproico è il principale responsabile dell’attività antiepilettica. |
|---|---|
| Formulazione | Gastroresistente, per limitare l’irritazione gastrica. |
| Attività propria | La quota di valpromide non convertita è un potente inibitore dell’epossido idrolasi — vedi sezione 2. |
Dichiarazione di limite. Il RCP italiano di Depamide non fornisce dati quantitativi di emivita, biodisponibilità o legame proteico specifici per la valpromide: rimanda in gran parte al profilo del valproato. Non riporto qui numeri che non posso ricondurre alla fonte. In pratica, il monitoraggio si fa dosando la valproatemia, non la valpromide.
7Farmacodinamica
Il RCP presenta la valpromide con una formulazione ambiziosa e datata: «uno psicofarmaco con struttura e meccanismo d’azione originali», che «svolge un’attività stabilizzante sulla evoluzione delle psicosi, sia nelle forme caratterizzate da attacchi depressivi ripetuti, sia negli stati di eccitamento ricorrente, sia nelle forme ciclotimiche tipiche». Esercita inoltre «l’azione ansiolitica ed antiaggressiva dei tranquillanti minori a dosi che non comportano sedazione generale».
Come leggere questo paragrafo. È un testo degli anni Settanta e va decodificato. Due osservazioni oneste:
1. «Meccanismo d’azione originale» non è corretto nella misura in cui l’effetto principale è mediato dall’acido valproico — cioè dal potenziamento GABAergico, dal blocco dei canali del sodio e dall’inibizione delle HDAC. Nulla di originale.
2. Ma l’idea di un profilo psicotropo diverso non è del tutto infondata: la valpromide ha una farmacocinetica propria e un’attività propria sull’epossido idrolasi. Che questo si traduca in una superiorità clinica nella stabilizzazione dell’umore, però, non è mai stato dimostrato in studi di confronto adeguati.
La posizione onesta: è valproato, con una firma farmacocinetica leggermente diversa e nessun vantaggio clinico dimostrato.
1. «Meccanismo d’azione originale» non è corretto nella misura in cui l’effetto principale è mediato dall’acido valproico — cioè dal potenziamento GABAergico, dal blocco dei canali del sodio e dall’inibizione delle HDAC. Nulla di originale.
2. Ma l’idea di un profilo psicotropo diverso non è del tutto infondata: la valpromide ha una farmacocinetica propria e un’attività propria sull’epossido idrolasi. Che questo si traduca in una superiorità clinica nella stabilizzazione dell’umore, però, non è mai stato dimostrato in studi di confronto adeguati.
La posizione onesta: è valproato, con una firma farmacocinetica leggermente diversa e nessun vantaggio clinico dimostrato.
8Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo, ai suoi metaboliti o agli eccipienti
- Epatite acuta · Epatite cronica
- Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci
- Porfiria epatica
- Emorragie in atto
- Generalmente controindicata nei neonati e nei bambini sotto i 3 anni
- Patologie mitocondriali da mutazioni POLG (es. sindrome di Alpers-Huttenlocher); bambini < 2 anni con sospetta patologia POLG
- Disturbi noti del ciclo dell’urea
- Deficit primitivo sistemico di carnitina non corretto
- Gravidanza e donne in età fertile fuori dal Programma di Prevenzione delle Gravidanze
Effetti indesiderati
Sono quelli del valproato — vedi la scheda dedicata per il dettaglio:
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Epatici | Epatotossicità, fino all’insufficienza epatica fulminante (rara, massimo rischio nei primi 6 mesi). |
| Metabolici | Iperammoniemia (anche a transaminasi normali) con possibile encefalopatia. Aumento di peso. |
| Ematologici | Trombocitopenia, disfunzione piastrinica, alterazioni della coagulazione — da cui la controindicazione in caso di emorragie in atto. |
| Pancreatici | Pancreatite acuta, rara ma grave. |
| Neurologici | Tremore, sedazione, atassia, encefalopatia. Declino cognitivo reversibile nel trattamento cronico. |
| Endocrini | Sindrome dell’ovaio policistico, iperandrogenismo, irregolarità mestruali. Alopecia. |
Nota metodologica. Indicazioni, posologia e controindicazioni sono estratte dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Depamide® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica. Poiché la valpromide è un profarmaco dell’acido valproico, tutti i dati di teratogenicità, epatotossicità e le restrizioni del Programma di Prevenzione delle Gravidanze si applicano integralmente: si rimanda alla scheda dell’acido valproico per i valori numerici. Il RCP non fornisce dati farmacocinetici quantitativi specifici per la valpromide, e questa scheda lo dichiara anziché colmare il vuoto. La discussione della sezione 7 segnala esplicitamente che la superiorità clinica rivendicata dal RCP non è dimostrata. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.