Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ansiolitici
Clordiazepossido
La capostipite. Scoperta per errore da Leo Sternbach nel 1957 in un flacone dimenticato. Genera quattro metaboliti attivi in cascata — fino al demoxepam, emivita 78 ore — e per questo il RCP le concede solo 4 settimane.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Clordiazepossido |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 7-cloro-N-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-ammina 4-ossido |
| Formula bruta | C16H14ClN3O |
| Peso molecolare | 299,76 g/mol |
| Classe chimica | 1,4-benzodiazepina (N-ossido) |
| Codice ATC | N05BA02 |
| Sale | Clordiazepossido cloridrato |
Il clordiazepossido è quindi un fossile molecolare: la forma originaria, prima che qualcuno capisse quale fosse davvero il farmacoforo.
2Storia — l’errore che ha creato una classe
Nel 1955 Leo Sternbach lavora alla Roche di Nutley, New Jersey, su una serie di composti eptossidiazine che si stanno rivelando inutili. Il progetto viene chiuso. Durante il riordino del laboratorio, un assistente trova un flacone di un composto sintetizzato due anni prima e mai testato — era stato messo da parte e dimenticato.
Nel 1957, quasi per scrupolo, lo mandano a testare sugli animali. Il risultato è clamoroso: potente attività sedativa e miorilassante, con una tossicità bassissima. E c’è di più: l’analisi chimica rivela che la reazione era andata diversamente da come si credeva. Il composto non era un’eptossidiazina — era una benzodiazepina, una struttura mai vista.
Nel 1960 arriva sul mercato come Librium®. È il primo tranquillante moderno. Nel giro di pochi anni Sternbach sintetizza il diazepam (Valium, 1963), e la psichiatria — e la cultura occidentale — cambiano per sempre.
Non è un caso: significa che la nostra capacità di progettare razionalmente psicofarmaci è, storicamente, molto peggiore della nostra capacità di inciampare in qualcosa e accorgercene. È un’umiltà che vale la pena tenere presente ogni volta che si legge di un “farmaco disegnato sul bersaglio”.
3Indicazioni autorizzate in Italia
- Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa
Con la consueta formula: «Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.»
Il RCP contempla inoltre, nella posologia, gli stati di eccitazione acuta: «delirium tremens, stati isterici, di panico, eccitamento degli psicotici».
4Nomi commerciali in Italia
| Librium® | Capsule rigide 10 mg (alcune confezioni in carenza) |
|---|---|
| Limbitryl® | Associazione amitriptilina + clordiazepossido (12,5+5 mg · 25+10 mg). ATC N06CA01. |
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
«La durata complessiva del trattamento non deve superare le 4 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.»
Quattro settimane, non 8–12 come per lorazepam e bromazepam. È una differenza sostanziale, e ha una ragione farmacocinetica precisa (vedi sezione 6).
| Quadro | Dose |
|---|---|
| Stati lievi e di media gravità | 10 mg × 2–3/die (fino a 30 mg/die) |
| Forme più gravi | 20 mg × 2–4/die |
| Stati di eccitazione acuta (delirium tremens, panico, eccitamento psicotico) | 50–100 mg/die, elevabili secondo necessità fino a 300 mg/die |
Ottenuto l’effetto terapeutico, la dose giornaliera va ridotta fino alla dose di mantenimento. Iniziare con la dose minima, incrementando dopo aver saggiato la reattività individuale. Usare la dose più bassa che permetta un adeguato controllo dei sintomi.
7Farmacocinetica — la cascata
| Assorbimento | Ben assorbito. Picco a 1–2 ore. |
|---|---|
| Emivita (farmaco progenitore) | 6–30 ore. Steady-state in circa 3 giorni. |
| Emivita di eliminazione | 7–28 ore (solitamente 20–24 ore) |
I metaboliti — questo è il punto
| Clordiazepossido | emivita 6–30 h |
| ↓ Desmetilclordiazepossido (attivo) | emivita di accumulo 10–18 ore |
| ↓ Demoxepam (attivo) | emivita di accumulo 21–78 ore ⚠ |
| ↓ Desmetildiazepam (nordazepam) (attivo) | emivita lunghissima |
| ↓ Oxazepam → glucuronide → urine |
Tradotto: dopo due settimane, nel paziente circolano quattro molecole attive in quantità comparabili. Il demoxepam ha un’emivita di accumulo fino a 78 ore — più di tre giorni.
Conseguenze cliniche:
• L’effetto continua a crescere per due settimane a dose costante — il paziente che “si sedava di più” al giorno 12 non sta peggiorando: sta accumulando.
• Nell’anziano e nell’epatopatico, dove le vie ossidative sono rallentate, l’accumulo è drammatico: sedazione, confusione, cadute.
• Alla sospensione, il farmaco si autoscala — il che è un vantaggio (meno astinenza acuta) ma rende difficile capire quando si è davvero puliti.
Con un’eccezione fondamentale: se il paziente ha una epatopatia significativa — e l’alcolista spesso ce l’ha — l’accumulo diventa pericoloso e si preferisce il lorazepam, che salta il metabolismo ossidativo. È il caso più classico in cui la scelta della benzodiazepina non è indifferente: dipende dal fegato.
8Farmacodinamica
Modulatore allosterico positivo del recettore GABA-A: potenzia l’inibizione GABAergica aumentando la frequenza di apertura del canale del cloro in presenza di GABA. Effetti ansiolitico, sedativo, miorilassante, anticonvulsivante — quest’ultimo particolarmente rilevante nell’astinenza alcolica, dove previene le crisi.
Il clordiazepossido è una benzodiazepina a bassa potenza: 25 mg corrispondono grossomodo a 5 mg di diazepam. Da qui i dosaggi in decine di milligrammi.
9Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o agli eccipienti
- Reazioni psicotiche senza preminente componente ansiosa
- Miastenia grave
- Grave insufficienza polmonare · Grave insufficienza respiratoria · Depressione respiratoria
- Stati comatosi
- Grave insufficienza epatica
- Sindrome da apnea notturna
- Storia di dipendenza (alcool, farmaci o droghe)
- Atassia spinale o cerebrale
- Intossicazione acuta da depressori del SNC (alcool, analgesici, ipnotici, neurolettici, antidepressivi, litio)
- Bambini e adolescenti sotto i 18 anni
La risoluzione pratica: nell’astinenza acuta, in ambiente controllato e per pochi giorni, il beneficio supera il rischio. In un paziente alcolista ambulatoriale, a cui si dà una scatola di Librium “per l’ansia”, il rischio è concreto e la controindicazione va presa alla lettera.
Effetti indesiderati principali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Neurologici | Sedazione (marcata e ingravescente nei primi giorni, per l’accumulo) · Sonnolenza · Atassia · Vertigini · Debolezza muscolare |
| Cognitivi | Amnesia anterograda · Compromissione dell’attenzione |
| Anziano ⚠ | Accumulo → sedazione progressiva, confusione, cadute. È fra le benzodiazepine più sconsigliate nell’anziano. |
| Paradossi | Agitazione, irritabilità, aggressività, disinibizione |
| Dipendenza | Tolleranza · Dipendenza fisica · Sindrome d’astinenza |
Dati preclinici. Il RCP segnala che «negli studi in vivo e in vitro con clordiazepossido ci sono indicazioni di un effetto mutageno. Tuttavia, in sistemi di saggio analoghi i risultati sono negativi. La rilevanza dei risultati positivi attualmente è poco chiara.» Riportato per completezza e per onestà: è un dato incerto, e il RCP stesso lo dichiara tale.
10Domande frequenti
Perché il Librium si può prendere solo per quattro settimane?
Perché genera una cascata di metaboliti attivi. Il RCP è esplicito: la durata complessiva del trattamento non deve superare le 4 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale — non 8-12 come per lorazepam e bromazepam. La ragione è farmacocinetica: i livelli allo stato stazionario di desmetilclordiazepossido, demoxepam e nordazepam vengono raggiunti dopo 10-15 giorni, con concentrazioni simili a quelle del farmaco progenitore. Il demoxepam ha un’emivita di accumulo fino a 78 ore.
Mi sento più sedato dopo dieci giorni: sto peggiorando?
Non necessariamente: probabilmente state accumulando. Con questo farmaco l’effetto continua a crescere per due settimane a dose costante, perché i metaboliti attivi raggiungono lo stato stazionario solo dopo 10-15 giorni. Nell’anziano e nell’epatopatico, dove le vie ossidative sono rallentate, l’accumulo è drammatico e si traduce in sedazione, confusione e cadute: è fra le benzodiazepine più sconsigliate nell’anziano. La comparsa di sedazione ingravescente va riferita a chi prescrive, perché è la dose a dover essere rivista.
Va bene per l’astinenza da alcol?
È storicamente il farmaco di riferimento per il delirium tremens, e il RCP lo cita esplicitamente fra gli stati di eccitazione acuta, con 50-100 mg al giorno elevabili fino a 300 mg. Qui il profilo lungo e autoscalante diventa un pregio, perché serve esattamente una copertura stabile. Con un’eccezione: se il paziente ha un’epatopatia significativa — e l’alcolista spesso ce l’ha — l’accumulo diventa pericoloso e si preferisce il lorazepam, che salta il metabolismo ossidativo. La scelta della benzodiazepina dipende dal fegato.
Chi ha avuto problemi di alcol o droghe può prenderlo?
Il RCP lo controindica formalmente: la storia di dipendenza da alcol, farmaci o droghe compare nell’elenco delle controindicazioni. Questo crea una tensione evidente con l’uso nel delirium tremens, dove il paziente è per definizione alcoldipendente. La risoluzione pratica sta nella distinzione fra i contesti: nell’astinenza acuta, in ambiente controllato e per pochi giorni, il beneficio supera il rischio; in un paziente alcolista ambulatoriale a cui si dà una scatola di Librium «per l’ansia», il rischio è concreto e la controindicazione va presa alla lettera.
Che senso ha il Limbitryl, che unisce due farmaci?
Il Limbitryl associa amitriptilina e clordiazepossido in dose fissa. Le associazioni fisse antidepressivo più benzodiazepina appartengono a una filosofia prescrittiva superata: legano il paziente a una benzodiazepina per tutta la durata della terapia antidepressiva, cioè per mesi o anni, quando la benzodiazepina servirebbe — se serve — solo per le prime settimane. E rendono impossibile scalare l’una senza toccare l’altra. Se l’associazione serve, si prescrivono due farmaci separati, così da poterne sospendere uno.
Quanto è potente rispetto al Valium?
Meno. Il clordiazepossido è una benzodiazepina a bassa potenza: 25 mg corrispondono grossomodo a 5 mg di diazepam. È il motivo per cui i dosaggi si esprimono in decine di milligrammi: 10 mg due o tre volte al giorno negli stati lievi e di media gravità, 20 mg due-quattro volte al giorno nelle forme più gravi. Il principio del RCP resta iniziare con la dose minima, saggiare la reattività individuale e usare la dose più bassa che permetta un adeguato controllo dei sintomi.
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Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.