Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ansiolitici
Etizolam
L anello tiofenico al posto del benzenico: la molecola si ossida più in fretta e non si accumula. Ma il sito recettoriale è lo stesso — è una benzodiazepina a tutti gli effetti, e la sua ambiguità chimica ne ha fatto una delle designer benzodiazepine più diffuse sul mercato illegale.
Denominazione comuneEtizolam
Formula brutaC18H17ClN4S
Peso molecolare356,87 g/mol
Codice ATCN05BA19
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Etizolam |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 7-(2-clorofenil)-4-etil-13-metil-3-tia-1,8,11,12-tetrazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaene |
| Formula bruta | C18H17ClN4S |
| Peso molecolare | 356,87 g/mol |
| Classe chimica | Tienotriazolodiazepina — non una benzodiazepina in senso stretto |
| Codice ATC | N05BA19 |
Non è una benzodiazepina. È una tieno-diazepina. Il RCP lo dice esplicitamente: «L’etizolam è il capostipite di una classe chimica originale di diazepine, le tienotriazolodiazepine. L’anello tiofenico, che sostituisce l’anello benzenico, rende la molecola più facilmente ossidabile e quindi più rapidamente metabolizzata nell’organismo; il rischio di accumulo viene così notevolmente ridotto, anche nei trattamenti prolungati.»
Sostituire un carbonio con uno zolfo: l’anello diventa più elettron-ricco, il fegato lo ossida più facilmente, l’emivita si accorcia. Il farmacoforo GABA-A resta identico — l’etizolam si lega allo stesso sito recettoriale e fa esattamente le stesse cose. Chimicamente diverso, farmacologicamente una benzodiazepina.
Sostituire un carbonio con uno zolfo: l’anello diventa più elettron-ricco, il fegato lo ossida più facilmente, l’emivita si accorcia. Il farmacoforo GABA-A resta identico — l’etizolam si lega allo stesso sito recettoriale e fa esattamente le stesse cose. Chimicamente diverso, farmacologicamente una benzodiazepina.
2Storia
L’etizolam è sviluppato in Giappone negli anni Ottanta (Yoshitomi), dove resta ampiamente prescritto. In Europa arriva in pochi paesi — l’Italia è uno dei principali, con il Pasaden® e il Depas®.
Il lato oscuro dell’etizolam. Proprio perché non è formalmente una benzodiazepina, l’etizolam è finito per anni in una zona grigia normativa in molti paesi. È diventato una delle “designer benzodiazepines” più diffuse sul mercato illegale online: venduto come research chemical, non coperto dalle tabelle delle sostanze controllate, acquistabile senza ricetta.
La conseguenza è documentata nella letteratura tossicologica: overdose, dipendenza, e decessi — soprattutto in associazione con oppioidi. Diversi paesi lo hanno poi messo sotto controllo. In Italia è, giustamente, un farmaco con ricetta.
La lezione è amara e vale oltre l’etizolam: le classificazioni chimiche non proteggono nessuno. Una molecola che si lega al sito benzodiazepinico è una benzodiazepina, qualunque anello abbia.
La conseguenza è documentata nella letteratura tossicologica: overdose, dipendenza, e decessi — soprattutto in associazione con oppioidi. Diversi paesi lo hanno poi messo sotto controllo. In Italia è, giustamente, un farmaco con ricetta.
La lezione è amara e vale oltre l’etizolam: le classificazioni chimiche non proteggono nessuno. Una molecola che si lega al sito benzodiazepinico è una benzodiazepina, qualunque anello abbia.
3Indicazioni autorizzate in Italia
- Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa
- Insonnia
Con la formula consueta: le benzodiazepine sono indicate «soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio».
4Nomi commerciali in Italia
| Pasaden® | Compresse rivestite 0,5 mg e 1 mg · Gocce orali 0,05 g (0,5 mg/ml) |
|---|---|
| Depas® | Compresse e gocce. |
5Posologia
| Indicazione | Dose |
|---|---|
| Ansia | 0,25–0,50 mg, 2–3 volte al giorno Nei disturbi di maggiore intensità: 1 mg × 2/die (mattino e sera) |
| Insonnia | 1–2 mg prima di coricarsi |
Durata. Dal RCP: «non dovrebbe superare le quattro settimane per l’insonnia ed otto–dodici settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale».
Il RCP dell’etizolam contiene un consiglio clinico che tutti gli altri omettono. Vale la pena citarlo per intero:
«Può essere utile informare il paziente, quando il trattamento è iniziato, che esso sarà di durata limitata e spiegare con precisione come la dose deve essere diminuita progressivamente. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, al fine di minimizzare l’ansia che si svilupperebbe se tali sintomi dovessero manifestarsi alla sospensione del medicinale.»
È il miglior consiglio prescrittivo di tutto questo repertorio, e sta in un RCP. Dire al paziente, il primo giorno, che il farmaco finirà — e che l’ansia che sentirà smettendo non è la sua malattia che torna, ma il farmaco che se ne va. Fatto all’inizio, questo discorso costa due minuti. Non fatto, costa anni di terapia.
«Può essere utile informare il paziente, quando il trattamento è iniziato, che esso sarà di durata limitata e spiegare con precisione come la dose deve essere diminuita progressivamente. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, al fine di minimizzare l’ansia che si svilupperebbe se tali sintomi dovessero manifestarsi alla sospensione del medicinale.»
È il miglior consiglio prescrittivo di tutto questo repertorio, e sta in un RCP. Dire al paziente, il primo giorno, che il farmaco finirà — e che l’ansia che sentirà smettendo non è la sua malattia che torna, ma il farmaco che se ne va. Fatto all’inizio, questo discorso costa due minuti. Non fatto, costa anni di terapia.
Attenzione — l’astinenza interdose. Il RCP avverte: «Ci sono elementi per prevedere che, nel caso di benzodiazepine con breve durata d’azione, i sintomi da astinenza possano manifestarsi all’interno dell’intervallo di somministrazione.» Con un’emivita di 6 ore, l’etizolam è esattamente in questa categoria: l’ansia che compare prima della dose successiva è astinenza, non malattia.
6Farmacocinetica
| Assorbimento | Completo e rapido. Tmax 3,2 ore. |
|---|---|
| Legame proteico | 93% |
| Emivita | 6,2 ore — «da classificare nell’ambito delle diazepine ad azione medio-breve» |
| Linearità | Cinetica lineare. Con 1 mg × 3/die le concentrazioni plasmatiche sono simili dopo 7, 14 e 28 giorni — nessun accumulo. |
| Metabolismo | Epatico, rapido ed esteso: ossidrilazione e ossidazione, poi coniugazione con acido glucuronico. |
Il vantaggio dichiarato — e il suo rovescio. Nessun accumulo, nemmeno a 28 giorni: è la promessa dell’anello tiofenico, e i dati del RCP la confermano.
Ma ogni pregio farmacocinetico ha un costo. Emivita breve + potenza alta (vedi sezione 7) = il profilo classico della benzodiazepina che dà dipendenza. Il farmaco entra, si sente, ed esce. Il paziente impara il ciclo. È lo stesso motivo per cui l’alprazolam è più difficile da sospendere del diazepam.
Non accumularsi non significa non creare dipendenza. Spesso è il contrario.
Ma ogni pregio farmacocinetico ha un costo. Emivita breve + potenza alta (vedi sezione 7) = il profilo classico della benzodiazepina che dà dipendenza. Il farmaco entra, si sente, ed esce. Il paziente impara il ciclo. È lo stesso motivo per cui l’alprazolam è più difficile da sospendere del diazepam.
Non accumularsi non significa non creare dipendenza. Spesso è il contrario.
7Farmacodinamica
Modulatore allosterico positivo del recettore GABA-A, sito benzodiazepinico — identico alle benzodiazepine classiche, malgrado la diversa struttura chimica.
Dal RCP: «l’etizolam ha dimostrato di possedere una potente azione ansiolitica (fino a sei volte superiore a quella del diazepam)».
Effetti sul sonno — dati dal RCP
- Riduzione del tempo di addormentamento
- Aumento della durata totale del sonno notturno
- Riduzione del numero dei risvegli
- L’effetto ipnoinducente non si accompagna a significativa riduzione del sonno lento (sonno profondo)
- Il decremento dell’attività REM non è seguito, alla sospensione, da rebound
Preservare il sonno profondo è un vantaggio reale. Le benzodiazepine classiche riducono il sonno a onde lente — la fase in cui avvengono il consolidamento della memoria, la secrezione del GH e la pulizia glinfatica del cervello. Un ipnotico che fa dormire ma sopprime il sonno profondo dà un sonno quantitativamente più lungo e qualitativamente peggiore.
Se il dato del RCP regge — e va detto che si basa su studi vecchi e limitati — è un punto a favore dell’etizolam. Ma non cambia il quadro d’insieme: resta una benzodiazepina, con tutto ciò che ne consegue.
Se il dato del RCP regge — e va detto che si basa su studi vecchi e limitati — è un punto a favore dell’etizolam. Ma non cambia il quadro d’insieme: resta una benzodiazepina, con tutto ciò che ne consegue.
8Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
- Miastenia grave — «i sintomi potrebbero essere aggravati dall’effetto miorilassante»
- Grave insufficienza respiratoria
- Grave insufficienza epatica
- Sindrome da apnea notturna
- Glaucoma acuto ad angolo chiuso — «i sintomi potrebbero essere aggravati dall’effetto anticolinergico»
Effetti indesiderati principali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Neurologici | Sedazione · Sonnolenza · Atassia · Vertigini · Debolezza muscolare |
| Cognitivi | Amnesia anterograda · Compromissione dell’attenzione |
| Tolleranza | Dal RCP: «Dopo un uso ripetuto delle benzodiazepine per alcune settimane può svilupparsi una certa perdita di efficacia dei loro effetti ipnotici.» |
| Dipendenza ⚠ | Dal RCP: «L’uso di benzodiazepine può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica. Il rischio aumenta con la dose e con la durata del trattamento.» |
| Astinenza | Ansia di rimbalzo, insonnia, tremore, sudorazione. Nei casi gravi: crisi convulsive. Può comparire già fra una dose e l’altra (emivita breve). |
| Paradossi | Agitazione, irritabilità, aggressività, disinibizione |
Oppioidi e alcol. Depressione respiratoria sinergica, coma, morte. È l’associazione che ha reso l’etizolam letale sul mercato illegale, e vale identicamente per il farmaco prescritto.
Nota metodologica. Indicazioni, posologia, durate massime, farmacocinetica, farmacodinamica (inclusi i dati sul sonno e la potenza relativa al diazepam) e controindicazioni sono estratte dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Pasaden® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Le considerazioni sull’uso illecito dell’etizolam come designer benzodiazepine (sezione 2) integrano il RCP con la letteratura tossicologica e sono dichiarate come tali. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.