Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ansiolitici
Pregabalin
Somiglia al GABA ma non tocca i recettori GABA: blocca i canali del calcio presinaptici. Unico farmaco con indicazione europea per il Disturbo d Ansia Generalizzata — e con un problema di abuso che per anni abbiamo scelto di non vedere.
Denominazione comunePregabalin
Formula brutaC8H17NO2
Peso molecolare159,23 g/mol
Codice ATCN02BF02
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Pregabalin |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | Acido (3S)-3-(amminometil)-5-metilesanoico |
| Formula bruta | C8H17NO2 |
| Peso molecolare | 159,23 g/mol |
| Classe chimica | Gabapentinoide — analogo strutturale del GABA |
| Codice ATC | N02BF02 — «Analgesici, altri analgesici e antipiretici» |
La trappola concettuale più grande di questa scheda. Il pregabalin somiglia al GABA. Il RCP lo definisce «un analogo dell’acido gamma-amminobutirrico».
Ma — e questo è il punto — il pregabalin NON agisce sui recettori GABA. Non si lega né al GABA-A né al GABA-B. Non è un GABAergico. La somiglianza strutturale è, dal punto di vista del meccanismo, una coincidenza fuorviante.
Il RCP è chiarissimo: «Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale.» Un bersaglio completamente diverso.
È un errore che si sente ripetere anche fra clinici. Il pregabalin non è “un GABA che funziona”: è un bloccante del calcio presinaptico.
Ma — e questo è il punto — il pregabalin NON agisce sui recettori GABA. Non si lega né al GABA-A né al GABA-B. Non è un GABAergico. La somiglianza strutturale è, dal punto di vista del meccanismo, una coincidenza fuorviante.
Il RCP è chiarissimo: «Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale.» Un bersaglio completamente diverso.
È un errore che si sente ripetere anche fra clinici. Il pregabalin non è “un GABA che funziona”: è un bloccante del calcio presinaptico.
2Storia
Il pregabalin è sviluppato da Pfizer come successore del gabapentin, con una farmacocinetica migliore (assorbimento lineare, biodisponibilità del 90% contro quella erratica e saturabile del gabapentin). Approvato nei primi anni Duemila per il dolore neuropatico e l’epilessia, ottiene poi — in Europa — l’indicazione per il Disturbo d’Ansia Generalizzata.
Perché il pregabalin conta in psichiatria. È l’unico farmaco di questa sezione con un’indicazione formale, europea, per il GAD — e con un meccanismo che non è quello benzodiazepinico. Sulla carta è ciò che si cercava da decenni: efficacia ansiolitica rapida, senza il recettore GABA-A, quindi senza tolleranza e dipendenza.
La realtà, come vedremo, è più complicata. Ma il razionale è serio, e il pregabalin ha un posto legittimo nel GAD — soprattutto in chi non tollera gli SSRI, o in chi ha un dolore cronico associato.
La realtà, come vedremo, è più complicata. Ma il razionale è serio, e il pregabalin ha un posto legittimo nel GAD — soprattutto in chi non tollera gli SSRI, o in chi ha un dolore cronico associato.
3Indicazioni autorizzate in Italia
- Dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti
- Epilessia — terapia aggiuntiva nelle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti
- Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti
Notare la classificazione ATC: N02BF02 — analgesico. Il pregabalin è formalmente un antidolorifico, e questo riflette il fatto che la maggior parte delle sue prescrizioni è per il dolore. Ma l’indicazione GAD è piena, europea, e sostenuta da RCT. Non è un uso off-label.
4Nomi commerciali in Italia
| Lyrica® | Capsule rigide 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225, 300 mg |
|---|---|
| Generici | Numerosi (pregabalin di varie aziende). |
5Posologia — Disturbo d’Ansia Generalizzata
| Settimana | Dose |
|---|---|
| Inizio | 150 mg/die (in 2–3 somministrazioni) |
| Dopo 1 settimana | → 300 mg/die |
| Dopo un’ulteriore settimana | → 450 mg/die |
| Dopo un’ulteriore settimana | → 600 mg/die (dose massima) |
Range complessivo: 150–600 mg/die, in due o tre somministrazioni. «La necessità del trattamento deve essere rivalutata regolarmente.»
Insufficienza renale — questo è il punto critico. Il pregabalin è eliminato quasi interamente per via renale, immodificato (circa il 98% della dose). La clearance plasmatica è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina.
Conseguenza: nei pazienti con ridotta funzionalità renale o in emodialisi l’aggiustamento posologico è obbligatorio (il RCP fornisce una tabella dedicata). Un anziano con un filtrato di 35 ml/min a cui si danno 600 mg/die va incontro a un accumulo importante — sedazione, atassia, confusione, e nei casi estremi encefalopatia.
Prima di prescrivere pregabalin: creatinina ed eGFR. Sempre.
Conseguenza: nei pazienti con ridotta funzionalità renale o in emodialisi l’aggiustamento posologico è obbligatorio (il RCP fornisce una tabella dedicata). Un anziano con un filtrato di 35 ml/min a cui si danno 600 mg/die va incontro a un accumulo importante — sedazione, atassia, confusione, e nei casi estremi encefalopatia.
Prima di prescrivere pregabalin: creatinina ed eGFR. Sempre.
Sospensione. Dal RCP: «se il trattamento con pregabalin deve essere interrotto, indipendentemente dall’indicazione, si raccomanda di effettuare l’interruzione in modo graduale» — nell’arco di almeno una settimana. Non è un farmaco da sospendere di colpo.
6Farmacocinetica
| Assorbimento | Rapido a digiuno. Picco entro 1 ora. |
|---|---|
| Biodisponibilità | 90%, indipendente dalla dose — il vantaggio decisivo sul gabapentin, la cui biodisponibilità cala all’aumentare della dose. |
| Cibo | Riduce la Cmax del 25–30% e ritarda il Tmax di 2,5 ore, ma senza effetto clinicamente significativo. |
| Steady-state | 24–48 ore |
| Metabolismo | Trascurabile. Il 98% della radioattività urinaria è farmaco immodificato. Il metabolita N-metilato è lo 0,9% della dose. Nessun coinvolgimento del CYP450. |
| Emivita | 6,3 ore |
| Eliminazione | Renale, come farmaco immodificato. Clearance proporzionale a quella della creatinina. |
Un farmaco senza interazioni. Nessun metabolismo epatico, nessun CYP, nessun legame proteico significativo: il pregabalin è, dal punto di vista delle interazioni farmacologiche, quasi invisibile. In un paziente politrattato — l’anziano, l’oncologico, il cardiopatico — è un vantaggio reale e sottovalutato.
Il prezzo è che tutto dipende dal rene. Il farmaco non ha nessun’altra via d’uscita.
Il prezzo è che tutto dipende dal rene. Il farmaco non ha nessun’altra via d’uscita.
7Farmacodinamica
Il pregabalin si lega con alta affinità alla subunità α2-δ dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel SNC. Il legame riduce l’ingresso di calcio nel terminale presinaptico e quindi il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori — glutammato, noradrenalina, sostanza P.
Perché questo produce ansiolisi. Il pregabalin non aumenta l’inibizione (come fanno le benzodiazepine): riduce l’eccitazione. Meno glutammato, meno noradrenalina, meno sostanza P rilasciati nei circuiti iperattivi.
È una strategia diversa e, dal punto di vista teorico, elegante: invece di sedare tutto il cervello potenziando il freno, il pregabalin abbassa il volume dei circuiti che sparano troppo. Il che spiega anche perché funzioni sul dolore neuropatico — dove il problema è, letteralmente, un neurone che scarica quando non dovrebbe.
È una strategia diversa e, dal punto di vista teorico, elegante: invece di sedare tutto il cervello potenziando il freno, il pregabalin abbassa il volume dei circuiti che sparano troppo. Il che spiega anche perché funzioni sul dolore neuropatico — dove il problema è, letteralmente, un neurone che scarica quando non dovrebbe.
8Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
L’elenco è tutto qui. Il pregabalin è, formalmente, un farmaco con pochissime controindicazioni assolute.
Effetti indesiderati principali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Molto comuni | Capogiri · Sonnolenza · Cefalea |
| Comuni | Aumento di peso (rilevante, spesso motivo di sospensione) · Edemi periferici · Aumento dell’appetito · Visione offuscata, diplopia · Atassia, disturbi dell’equilibrio · Disartria · Compromissione della memoria e dell’attenzione · Secchezza delle fauci · Disfunzione erettile |
| Anziano ⚠ | Cadute (sedazione + atassia + edemi). Accumulo se la funzione renale è ridotta. |
DIPENDENZA E ABUSO — la parte che nessuno si aspettava.
Il pregabalin è stato introdotto come alternativa non-benzodiazepinica, e quindi implicitamente presentata come priva del problema della dipendenza. Non è così.
La farmacovigilanza europea dell’ultimo decennio ha documentato in modo inequivocabile:
• Abuso e uso ricreativo — a dosi sovraterapeutiche il pregabalin produce euforia, dissociazione e sedazione. È diventato una sostanza d’abuso significativa in diversi paesi europei, particolarmente fra i consumatori di oppioidi;
• Dipendenza e sindrome d’astinenza — ansia, insonnia, nausea, sudorazione, cefalea, dopo sospensione brusca;
• Decessi in associazione con oppioidi, per depressione respiratoria sinergica. Il Regno Unito lo ha riclassificato come sostanza controllata nel 2019 proprio per questo.
Il paziente a rischio è identificabile: storia di dipendenza da sostanze, uso concomitante di oppioidi, richiesta di dosi crescenti. In questi casi il pregabalin non è l’alternativa sicura alla benzodiazepina — è un altro farmaco con lo stesso problema.
Il pregabalin è stato introdotto come alternativa non-benzodiazepinica, e quindi implicitamente presentata come priva del problema della dipendenza. Non è così.
La farmacovigilanza europea dell’ultimo decennio ha documentato in modo inequivocabile:
• Abuso e uso ricreativo — a dosi sovraterapeutiche il pregabalin produce euforia, dissociazione e sedazione. È diventato una sostanza d’abuso significativa in diversi paesi europei, particolarmente fra i consumatori di oppioidi;
• Dipendenza e sindrome d’astinenza — ansia, insonnia, nausea, sudorazione, cefalea, dopo sospensione brusca;
• Decessi in associazione con oppioidi, per depressione respiratoria sinergica. Il Regno Unito lo ha riclassificato come sostanza controllata nel 2019 proprio per questo.
Il paziente a rischio è identificabile: storia di dipendenza da sostanze, uso concomitante di oppioidi, richiesta di dosi crescenti. In questi casi il pregabalin non è l’alternativa sicura alla benzodiazepina — è un altro farmaco con lo stesso problema.
Come collocare onestamente il pregabalin nel GAD.
Buon candidato: paziente con GAD che non tollera o non risponde agli SSRI/SNRI, senza storia di abuso di sostanze, con funzione renale normale, magari con dolore cronico o fibromialgia associati. Qui il pregabalin funziona, agisce in fretta (giorni, non settimane), e non ha interazioni.
Cattivo candidato: paziente con storia di dipendenza, in terapia con oppioidi, con insufficienza renale, o anziano a rischio di caduta.
Quello che non è: una benzodiazepina senza rischi. È un farmaco diverso, con un profilo di rischio diverso ma non nullo — e con un problema di abuso che, per anni, abbiamo scelto di non vedere perché faceva comodo credere di avere finalmente lo strumento sicuro.
Buon candidato: paziente con GAD che non tollera o non risponde agli SSRI/SNRI, senza storia di abuso di sostanze, con funzione renale normale, magari con dolore cronico o fibromialgia associati. Qui il pregabalin funziona, agisce in fretta (giorni, non settimane), e non ha interazioni.
Cattivo candidato: paziente con storia di dipendenza, in terapia con oppioidi, con insufficienza renale, o anziano a rischio di caduta.
Quello che non è: una benzodiazepina senza rischi. È un farmaco diverso, con un profilo di rischio diverso ma non nullo — e con un problema di abuso che, per anni, abbiamo scelto di non vedere perché faceva comodo credere di avere finalmente lo strumento sicuro.
Nota metodologica. Indicazioni, posologia (incluso lo schema di titolazione nel GAD), farmacocinetica, farmacodinamica e controindicazioni sono estratte dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Lyrica® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. I dati su abuso, dipendenza e mortalità in associazione con oppioidi (sezione 8) integrano il RCP con la letteratura di farmacovigilanza europea e i provvedimenti regolatori adottati in altri paesi, e sono dichiarati come tali. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.