Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ipnotici, sedativi e farmaci circadiani
Zolpidem
Il grande argomento commerciale dei farmaci Z era la selettività recettoriale: sedazione senza miorilassamento, quindi meno cadute. La promessa più importante, però, non è stata mantenuta — perché la dipendenza non passa dalle sottounità che lo zolpidem risparmia.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Zolpidem (come zolpidem tartrato) |
|---|---|
| Formula bruta (base libera) | C19H21N3O |
| Peso molecolare (base libera) | 307,40 g/mol |
| Classe chimica | Imidazopiridina — «farmaco Z», non benzodiazepina |
| Codice ATC | N05CF02 — «farmaci benzodiazepino-correlati» |
Chimicamente lo zolpidem è lontanissimo dal diazepam. Farmacologicamente si lega allo stesso sito del recettore GABA-A. E il RCP lo classifica, con onestà, fra i «farmaci benzodiazepino-correlati» — e ripete la formula «le benzodiazepine o le sostanze simil-benzodiazepiniche» ogni volta che parla di rischi.
La differenza chimica ha prodotto, per vent’anni, un enorme equivoco commerciale: i «farmaci Z» sono stati venduti come l’alternativa sicura alle benzodiazepine. Non lo sono. Sono un’alternativa diversa.
2Breve storia
Lo zolpidem arriva sul mercato alla fine degli anni Ottanta (Synthélabo, poi Sanofi) e diventa in pochi anni l’ipnotico più prescritto al mondo. Il suo argomento di vendita era la selettività per il sottotipo ω1: in teoria, sedazione senza miorilassamento e senza effetti anticonvulsivanti, quindi meno cadute, meno «sbandamento» residuo.
Poi sono arrivate le segnalazioni. Prima gli episodi di sonnambulismo complesso — persone che guidavano, cucinavano, telefonavano nel sonno, senza ricordare nulla. Poi i dati sulla dipendenza, che non erano affatto migliori di quelli delle benzodiazepine. Nel 2019 la FDA ha imposto un boxed warning, e il RCP italiano oggi contiene una controindicazione che nel 1990 nessuno avrebbe immaginato: «pazienti noti per avere manifestato in precedenza comportamenti complessi del sonno dopo aver assunto zolpidem».
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Stilnox® (§4.1), verbatim:
«Trattamento a breve termine dell’insonnia negli adulti.
Le benzodiazepine o le sostanze simil-benzodiazepiniche sono indicate solamente nei casi di insonnia grave, debilitante o tale da causare profondo malessere.»
4Nomi commerciali in Italia
| Stilnox® | Compresse rivestite con film 10 mg — Sanofi |
|---|---|
| Generici | Numerosi (Zolpidem Zentiva, Zolpidem EG, e altri) — 10 mg |
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
| Popolazione | Dose |
|---|---|
| Adulti | 10 mg, da assumere immediatamente al momento di coricarsi |
| Anziani o debilitati ⚠ | 5 mg — «che sarà superata solo in casi eccezionali» |
| Insufficienza epatica | Concentrazioni plasmatiche aumentate → aggiustamento |
| < 18 anni | Controindicato |
| Durata ⚠ | Da alcuni giorni a due settimane, massimo quattro settimane inclusa la sospensione graduale. Oltre: solo previa rivalutazione formale. |
7Farmacocinetica
| Assorbimento | Rapido, con azione ipnotica rapida. Picco plasmatico a 0,5–3 ore. |
|---|---|
| Biodisponibilità | ~70% (modesto effetto di primo passaggio) |
| Legame proteico | 92,5% ± 0,1% |
| Emivita di eliminazione | 2,4 ore (± 0,2) — breve. Durata d’azione fino a 6 ore. |
| Volume di distribuzione | 0,54 l/kg nell’adulto; scende a 0,34 l/kg nel paziente molto anziano |
| Escrezione | Come metaboliti inattivi: urine 56%, feci 37%. Non dializzabile. |
| Popolazioni speciali | Concentrazioni aumentate in anziani ed epatopatici |
| Linearità | Profilo lineare, non modificato dalla somministrazione ripetuta — cioè: non accumula |
Perché, come per l’alprazolam e per il clotiazepam, l’emivita breve non protegge dalla dipendenza: la facilita. Un farmaco che entra in fretta e se ne va in fretta produce un rinforzo netto e riconoscibile — «funziona», «lo sento» — e poi lascia il vuoto. Il paziente impara ad associare la compressa al sonno, e senza compressa non dorme più. Questo si chiama insonnia di rimbalzo, ed è il motore dell’uso cronico dello zolpidem.
L’assenza di accumulo è una buona notizia per l’anziano — meno sedazione residua diurna del flurazepam o del nitrazepam. Ma non rende il farmaco meno additivo. Anzi.
Attenzione al CYP3A4: il ketoconazolo aumenta l’AUC dello zolpidem di un fattore 1,83. Il RCP non chiede di ridurre la dose, ma di avvisare il paziente dell’aumentata sedazione.
8Farmacodinamica
Dal RCP: lo zolpidem «si lega preferenzialmente al sottotipo recettoriale omega-1 (anche conosciuto come sottotipo BZ1), che è la sottounità alfa-1 del complesso recettoriale GABA-A, mentre le benzodiazepine si legano in modo non selettivo ai sottotipi omega-1 e omega-2».
Conseguenza dichiarata: negli animali, il legame selettivo a ω1 spiega la «virtuale assenza a dosi ipnotiche di effetti miorilassanti e anticonvulsivanti». Nell’uomo, lo zolpidem riduce la latenza del sonno e il numero dei risvegli. L’effetto è antagonizzato dal flumazenil — prova diretta che il sito è quello benzodiazepinico.
Ma la dipendenza non passa da α2 o α3: passa dal circuito dopaminergico del reward, che l’α1 modula eccome. Ed è per questo che la selettività recettoriale, che era il grande argomento commerciale dei farmaci Z, non ha mantenuto la promessa più importante. Ricordatevelo quando un rappresentante vi spiega che una molecola è «più selettiva, quindi più sicura»: la selettività dice cosa il farmaco fa, non cosa il farmaco costa.
9Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3), verbatim
- Ipersensibilità allo zolpidem o a un eccipiente
- Miastenia grave
- Insufficienza respiratoria acuta e/o grave
- Sindrome apneica durante il sonno
- Bambini e adolescenti sotto i 18 anni
- Insufficienza epatica grave
- Gravidanza e allattamento
- ⚠ Pazienti che hanno già manifestato comportamenti complessi del sonno dopo aver assunto zolpidem
Non è folklore. È la ragione per cui esiste, dal 2019, un avvertimento in riquadro nella scheda americana, ed è oggi una controindicazione assoluta alla riesposizione. Se un vostro paziente vi racconta di essersi svegliato con la cucina in disordine e nessun ricordo, quella non è una curiosità da annotare: è una controindicazione. Lo zolpidem va sospeso e non ripreso.
Il rischio aumenta con l’alcol, con altri depressori del SNC, e con dosi superiori a quelle raccomandate.
Effetti indesiderati principali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Parasonnie ⚠⚠ | Sonnambulismo e comportamenti complessi del sonno con amnesia |
| Cognitivi | Amnesia anterograda — particolarmente se il paziente non va subito a letto o viene svegliato precocemente |
| Neurologici | Sonnolenza, cefalea, vertigini, atassia. Sedazione residua diurna. |
| Psichiatrici | Allucinazioni, agitazione, incubi. Reazioni paradosse — più probabili nei bambini e negli anziani. |
| Tolleranza | Riduzione dell’effetto ipnoinducente «dopo un uso ripetuto per alcune settimane» |
| Dipendenza ⚠ | Reale e documentata. L’emivita breve non protegge. |
| Astinenza | Insonnia di rimbalzo, ansia, tremore. Compare presto, per via dell’emivita breve. |
| Gastrointestinali | Diarrea, nausea, dolore addominale; disturbi dell’appetito (non comune) |
| Immunitari | Edema angioneurotico (frequenza non nota) |
Alcol. Potenzia la sedazione e, soprattutto, aumenta il rischio di comportamenti complessi del sonno. Non è una raccomandazione di prudenza generica: è specificamente il fattore che trasforma un ipnotico in un problema.
Se poi si prescrive: 10 mg (5 nell’anziano), a letto, per giorni, non per mesi, con una data di sospensione decisa prima di iniziare — non dopo, quando è già tardi. E dicendo al paziente, con parole sue, che dopo qualche settimana il farmaco funzionerà meno e che smettere gli farà dormire peggio per qualche notte. Se glielo dite prima, quel rimbalzo se lo aspetta. Se non glielo dite, quel rimbalzo diventa la prova, ai suoi occhi, che «senza non ci riesce». Ed è così che si costruisce un consumatore cronico.
10Domande frequenti
Lo zolpidem dà dipendenza? Non è una benzodiazepina.
Chimicamente no: è un'imidazopiridina, e l'anello diazepinico non c'è. Ma si lega allo stesso sito del recettore GABA-A, e il RCP lo classifica fra i «farmaci benzodiazepino-correlati». La dipendenza è reale e documentata, e l'emivita breve non protegge: la facilita. Un farmaco che entra in fretta e se ne va in fretta produce un rinforzo netto e riconoscibile e poi lascia il vuoto; il paziente impara ad associare la compressa al sonno. Il RCP riporta anche tolleranza dopo un uso ripetuto per alcune settimane.
Ho cucinato nel sonno e non ricordo nulla: è lo zolpidem?
Può esserlo, ed è una situazione che cambia la terapia. Il RCP elenca, in pazienti «che non erano completamente svegli», sonnambulismo, guidare nel sonno, preparare e mangiare cibo, telefonare, avere rapporti sessuali, con amnesia per l'evento. Non è folklore: dal 2019 esiste un avvertimento in riquadro nella scheda americana, e chi ha già manifestato comportamenti complessi del sonno con lo zolpidem ha una controindicazione assoluta alla riesposizione. Il farmaco va sospeso e non ripreso. Il rischio aumenta con l'alcol e con dosi superiori a quelle raccomandate.
Quando va preso esattamente?
Immediatamente al momento di coricarsi: non «la sera», non un'ora prima, ma quando si è già a letto. Con un picco plasmatico fra 0,5 e 3 ore e un'azione rapidissima, il paziente che prende lo zolpidem e poi si mette a leggere, a guardare il telefono o a fare due passi in casa è esattamente quello che sviluppa amnesia anterograda e comportamenti complessi del sonno. Questo dettaglio posologico è una misura di sicurezza, non una formalità.
Posso bere un bicchiere di vino se prendo lo zolpidem?
L'alcol potenzia la sedazione e, soprattutto, aumenta il rischio di comportamenti complessi del sonno: non è una raccomandazione di prudenza generica, è specificamente il fattore che trasforma un ipnotico in un problema. Il discorso è ancora più netto per gli oppioidi, a cui il RCP dedica un paragrafo: l'uso concomitante può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte, e va riservato ai casi senza alternative, alla dose minima, per la durata minima e con monitoraggio.
Per quanto tempo si può prendere, e a che dose?
La dose per l'adulto è di 10 mg; nell'anziano o nel paziente debilitato è di 5 mg, «che sarà superata solo in casi eccezionali». Nell'insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche aumentano e serve un aggiustamento; sotto i 18 anni è controindicato. Sulla durata il RCP è preciso: da alcuni giorni a due settimane, massimo quattro settimane inclusa la sospensione graduale. Oltre quel limite si prosegue solo previa rivalutazione formale, non per rinnovo automatico della ricetta.
Si può prendere in gravidanza o durante l'allattamento?
No: gravidanza e allattamento sono controindicazioni esplicite del RCP. Le altre controindicazioni assolute sono l'ipersensibilità allo zolpidem o a un eccipiente, la miastenia grave, l'insufficienza respiratoria acuta o grave, la sindrome apneica durante il sonno, l'età inferiore ai 18 anni, l'insufficienza epatica grave e l'aver già manifestato comportamenti complessi del sonno dopo aver assunto zolpidem. È un elenco da guardare prima della prima compressa, non dopo la terza settimana.
Brotizolam · Daridorexant · Estazolam · Melatonina · Midazolam · Nitrazepam · Triazolam · Zopiclone
Tutte le molecole della classe «Ipnotici, sedativi e farmaci circadiani»
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.