Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ipnotici, sedativi e farmaci circadiani
Melatonina
La melatonina non fa dormire: dice al cervello che è notte. Il suo bersaglio non è il sonno, è l orologio. Da questa distinzione dipende tutto — chi ne trarrà beneficio, e chi perderà sei mesi convinto di curarsi.
Denominazione comuneMelatonina
Formula brutaC13H16N2O2
Peso molecolare232,28 g/mol
Codice ATCN05CH01
Attenzione: in Italia la melatonina esiste in due mondi separati, e vanno tenuti distinti.
1. Il farmaco. Circadin® 2 mg a rilascio prolungato, con AIC, RCP e un’indicazione strettissima: insonnia primaria, dai 55 anni in su, per un massimo di 13 settimane.
2. L’integratore. Melatonina da banco, dosi da 1 a 10 mg, venduta a chiunque per qualunque cosa, senza RCP e senza indicazione autorizzata.
Questa scheda descrive il farmaco. Ed è utile proprio per questo: perché mostra quanto sia stretto ciò che è stato realmente dimostrato, e quanto sia largo ciò che viene venduto.
1. Il farmaco. Circadin® 2 mg a rilascio prolungato, con AIC, RCP e un’indicazione strettissima: insonnia primaria, dai 55 anni in su, per un massimo di 13 settimane.
2. L’integratore. Melatonina da banco, dosi da 1 a 10 mg, venduta a chiunque per qualunque cosa, senza RCP e senza indicazione autorizzata.
Questa scheda descrive il farmaco. Ed è utile proprio per questo: perché mostra quanto sia stretto ciò che è stato realmente dimostrato, e quanto sia largo ciò che viene venduto.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Melatonina |
|---|---|
| Nome chimico | N-acetil-5-metossitriptamina |
| Formula bruta | C13H16N2O2 |
| Peso molecolare | 232,28 g/mol |
| Classe | Ormone endogeno — agonista dei recettori melatoninergici |
| Codice ATC | N05CH01 |
Guardate la struttura: è una serotonina con due modifiche. Il RCP lo dice — la melatonina è «strutturalmente legata alla serotonina». Un gruppo metossilico in posizione 5 e un’acetilazione dell’ammina, e da un neurotrasmettitore diurno si ottiene un ormone notturno.
La biosintesi rispecchia la chimica: triptofano → serotonina → melatonina. La stessa via, letta di notte.
La biosintesi rispecchia la chimica: triptofano → serotonina → melatonina. La stessa via, letta di notte.
2La melatonina non è un ipnotico
Dal RCP: la melatonina «è un ormone naturale prodotto dall’epifisi. […] la secrezione di melatonina aumenta poco dopo l’esordio del buio, raggiunge il massimo tra le ore 2 e 4 del mattino e diminuisce nella seconda metà della notte. La melatonina è associata al controllo del ritmo circadiano ed alla sincronizzazione al ciclo luce-buio».
Ecco il punto che quasi tutti sbagliano — pazienti e, diciamolo, anche molti medici.
La melatonina non fa dormire. La melatonina dice al cervello che è notte. È un segnale, non un sedativo. Il suo bersaglio non è il sonno: è l’orologio.
Da qui discende tutto:
• Chi ha un ritmo circadiano sfasato — jet lag, turnisti, adolescenti con fase ritardata — ha molto da guadagnare dalla melatonina, se la prende all’ora giusta.
• Chi ha un’insonnia da iperarousal — il classico paziente ansioso che si rigira alle tre del mattino con il cervello acceso — dalla melatonina non otterrà quasi nulla. Il suo orologio funziona benissimo. È il resto che non va.
E l’ora conta più della dose. Presa alle 23 fa una cosa, presa alle 5 del mattino ne fa un’altra — e può spostare la fase nella direzione sbagliata. Ricordatevelo, perché il paziente che si sveglia alle 4 e «prende una melatonina per riaddormentarsi» sta, farmacologicamente, facendo un danno.
La melatonina non fa dormire. La melatonina dice al cervello che è notte. È un segnale, non un sedativo. Il suo bersaglio non è il sonno: è l’orologio.
Da qui discende tutto:
• Chi ha un ritmo circadiano sfasato — jet lag, turnisti, adolescenti con fase ritardata — ha molto da guadagnare dalla melatonina, se la prende all’ora giusta.
• Chi ha un’insonnia da iperarousal — il classico paziente ansioso che si rigira alle tre del mattino con il cervello acceso — dalla melatonina non otterrà quasi nulla. Il suo orologio funziona benissimo. È il resto che non va.
E l’ora conta più della dose. Presa alle 23 fa una cosa, presa alle 5 del mattino ne fa un’altra — e può spostare la fase nella direzione sbagliata. Ricordatevelo, perché il paziente che si sveglia alle 4 e «prende una melatonina per riaddormentarsi» sta, farmacologicamente, facendo un danno.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Circadin® (§4.1), verbatim e per intero:
«Circadin è indicato come monoterapia per il trattamento a breve termine dell’insonnia primaria caratterizzata da una qualità del sonno scadente in pazienti da 55 anni di età.»
Contate le restrizioni: sono cinque in una sola frase. Monoterapia. Breve termine. Insonnia primaria (non secondaria a depressione, dolore, apnee…). Qualità scadente del sonno. E almeno 55 anni.
Il razionale del limite d’età è dichiarato nel RCP stesso: la secrezione di melatonina endogena diminuisce con l’età. Sopra i 55 anni si sta, in un certo senso, rimpiazzando qualcosa che manca. Sotto i 55, in un adulto sano, quella carenza non c’è — e infatti l’indicazione non c’è.
Il che significa che gran parte dell’uso reale della melatonina in Italia — il trentenne stressato, il bambino che non dorme, il paziente psichiatrico in politerapia — è, formalmente, fuori indicazione.
Il razionale del limite d’età è dichiarato nel RCP stesso: la secrezione di melatonina endogena diminuisce con l’età. Sopra i 55 anni si sta, in un certo senso, rimpiazzando qualcosa che manca. Sotto i 55, in un adulto sano, quella carenza non c’è — e infatti l’indicazione non c’è.
Il che significa che gran parte dell’uso reale della melatonina in Italia — il trentenne stressato, il bambino che non dorme, il paziente psichiatrico in politerapia — è, formalmente, fuori indicazione.
4Nomi commerciali in Italia
| Circadin® | Compresse a rilascio prolungato 2 mg — è il medicinale |
|---|---|
| Integratori | Numerosissimi, a rilascio immediato, dosi variabili. Non sono medicinali: nessun RCP, nessuna indicazione autorizzata, nessuno standard di bioequivalenza. |
«Rilascio prolungato» non è un dettaglio di marketing. La melatonina endogena non arriva in un colpo: sale, resta alta per ore, cala. Una compressa a rilascio immediato produce un picco e poi crolla — mima male la fisiologia. Circadin è formulato per imitare il profilo notturno naturale.
Se qualcuno vi chiede se «la melatonina del supermercato è uguale», la risposta onesta è: la molecola sì, il profilo di rilascio no. E per un segnale circadiano, il profilo temporale è tutto.
Se qualcuno vi chiede se «la melatonina del supermercato è uguale», la risposta onesta è: la molecola sì, il profilo di rilascio no. E per un segnale circadiano, il profilo temporale è tutto.
5Posologia
| Voce | Indicazione del RCP |
|---|---|
| Dose | Una compressa da 2 mg, una volta al giorno |
| Tempistica | 1–2 ore prima di coricarsi e dopo aver mangiato |
| Durata | Mantenibile fino a tredici settimane |
| Popolazione pediatrica | Sicurezza ed efficacia non stabilite da 0 a 18 anni |
«1–2 ore prima di coricarsi»: non al momento di andare a letto. È l’errore più comune, e ha una spiegazione farmacologica precisa. La melatonina non è uno zolpidem che si prende a letto perché fa effetto in venti minuti. È un segnale che deve precedere il sonno, non accompagnarlo.
Il paziente che la prende quando si corica ottiene poco, conclude che «non funziona», e passa a una benzodiazepina. Due ore di anticipo cambiano il risultato. Diteglielo.
Il paziente che la prende quando si corica ottiene poco, conclude che «non funziona», e passa a una benzodiazepina. Due ore di anticipo cambiano il risultato. Diteglielo.
6Farmacocinetica
| Assorbimento | Completo negli adulti; può ridursi fino al 50% negli anziani. Cinetica lineare fra 2 e 8 mg. |
|---|---|
| Biodisponibilità | ~15% — c’è un significativo effetto di primo passaggio |
| Metabolismo | Epatico, via CYP1A1, CYP1A2 e forse CYP2C19 |
| Metabolita principale | 6-sulfatossimelatonina (6-S-MT) — inattiva. Eliminazione completa entro 12 ore. |
| Emivita terminale | 3,5–4 ore |
| Eliminazione | Renale: 89% come coniugati glucuronidi e solfati di 6-idrossimelatonina; solo 2% come melatonina immodificata |
| Sesso | Cmax 3–4 volte più alta nelle donne rispetto agli uomini |
Biodisponibilità 15%: ecco perché le dosi degli integratori sono un’incognita. Solo un sesto della melatonina ingerita arriva in circolo, e quel sesto varia enormemente da persona a persona. Sommate l’aumento di 3–4 volte della Cmax nelle donne, e capite perché la stessa compressa possa fare effetti così diversi.
E capite anche perché di più non è meglio: dosi da 5 o 10 mg producono concentrazioni sovrafisiologiche, che non migliorano il segnale circadiano — semmai lo confondono, e aggiungono sonnolenza residua al mattino.
E capite anche perché di più non è meglio: dosi da 5 o 10 mg producono concentrazioni sovrafisiologiche, che non migliorano il segnale circadiano — semmai lo confondono, e aggiungono sonnolenza residua al mattino.
Il CYP1A2 rende la melatonina un farmaco pieno di interazioni. Nessuno se lo aspetta, ed è un errore.
• Fluvoxamina ⚠⚠ — aumenta i livelli di melatonina fino a 17 volte l’AUC e 12 volte la Cmax. Diciassette volte. È l’interazione più impressionante di tutta questa sezione, ed è fra due farmaci che in psichiatria si incontrano continuamente.
• Estrogeni (contraccettivi, TOS) — aumentano i livelli. Particolare cautela.
• Chinoloni e altri inibitori del CYP1A2 — aumentano l’esposizione.
• Carbamazepina e rifampicina (induttori) — riducono le concentrazioni.
• Fumo di sigaretta — induce il CYP1A2 e quindi abbassa i livelli di melatonina. Il fumatore risponde meno.
Domanda pratica: la vostra paziente che prende la pillola e vi dice che la melatonina «la stende», sta avendo un effetto avverso o un’interazione? La seconda. E si risolve con la dose, non con la sospensione.
• Fluvoxamina ⚠⚠ — aumenta i livelli di melatonina fino a 17 volte l’AUC e 12 volte la Cmax. Diciassette volte. È l’interazione più impressionante di tutta questa sezione, ed è fra due farmaci che in psichiatria si incontrano continuamente.
• Estrogeni (contraccettivi, TOS) — aumentano i livelli. Particolare cautela.
• Chinoloni e altri inibitori del CYP1A2 — aumentano l’esposizione.
• Carbamazepina e rifampicina (induttori) — riducono le concentrazioni.
• Fumo di sigaretta — induce il CYP1A2 e quindi abbassa i livelli di melatonina. Il fumatore risponde meno.
Domanda pratica: la vostra paziente che prende la pillola e vi dice che la melatonina «la stende», sta avendo un effetto avverso o un’interazione? La seconda. E si risolve con la dose, non con la sospensione.
7Farmacodinamica
Dal RCP: «Si ritiene che l’attività della melatonina a livello dei recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietà di favorire il sonno, in quanto tali recettori (soprattutto MT1 e MT2) svolgono un ruolo nella regolazione del ritmo circadiano e del sonno».
MT1 e MT2 sono recettori accoppiati a proteine G, espressi soprattutto nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo — l’orologio biologico centrale. Nessuna azione sul GABA-A: niente sedazione farmacologica, niente miorilassamento, niente dipendenza.
8Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3), verbatim e per intero
- Ipersensibilità al principio attivo o a un eccipiente
Non c’è altro. È, insieme a quello della lavanda, il §4.3 più corto di questo repertorio.
Avvertenze principali (§4.4)
- Circadin può causare sonnolenza: cautela se la sonnolenza può rappresentare un rischio per la sicurezza (guida, macchinari)
- Non raccomandato in gravidanza e allattamento (la melatonina è probabilmente escreta nel latte materno)
Effetti indesiderati
Complessivamente scarsi e lievi: cefalea, sonnolenza residua, capogiri, nausea. Non sono riportate tolleranza, dipendenza né sindrome d’astinenza.
Come usarla davvero, allora. La melatonina è un farmaco a bassissimo rischio — questo è il suo grande merito, e in un capitolo popolato da molecole che danno dipendenza e fanno cadere gli anziani, non è poco.
Ma è anche un farmaco che viene usato quasi sempre nel modo sbagliato: a dosi troppo alte, all’ora sbagliata, per il problema sbagliato. La domanda da porsi prima di prescriverla — o prima di dire a un paziente che può continuare a prenderla — è una sola: questa persona ha un problema di orologio, o un problema di sonno?
Se ha un problema di orologio — lavora di notte, ha una fase ritardata, ha appena attraversato sei fusi orari — la melatonina è il farmaco giusto, e va data presto, a dose bassa.
Se invece è sveglio alle tre perché ha la testa piena di pensieri, non è la melatonina che gli serve. E dargliela comunque, perché è innocua e perché «male non fa», significa fargli perdere altri sei mesi prima di affrontare il problema vero. L’innocuità di un farmaco non è mai una buona ragione, da sola, per prescriverlo.
Ma è anche un farmaco che viene usato quasi sempre nel modo sbagliato: a dosi troppo alte, all’ora sbagliata, per il problema sbagliato. La domanda da porsi prima di prescriverla — o prima di dire a un paziente che può continuare a prenderla — è una sola: questa persona ha un problema di orologio, o un problema di sonno?
Se ha un problema di orologio — lavora di notte, ha una fase ritardata, ha appena attraversato sei fusi orari — la melatonina è il farmaco giusto, e va data presto, a dose bassa.
Se invece è sveglio alle tre perché ha la testa piena di pensieri, non è la melatonina che gli serve. E dargliela comunque, perché è innocua e perché «male non fa», significa fargli perdere altri sei mesi prima di affrontare il problema vero. L’innocuità di un farmaco non è mai una buona ragione, da sola, per prescriverlo.
Nota metodologica. Indicazioni, posologia, controindicazioni, avvertenze, farmacodinamica e farmacocinetica — inclusi la biodisponibilità del ~15%, l’emivita di 3,5–4 ore, l’aumento di 3–4 volte della Cmax nelle donne, la riduzione dell’assorbimento fino al 50% nell’anziano e l’interazione con la fluvoxamina (fino a 17× l’AUC) — sono estratti dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Circadin® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Questa scheda descrive il medicinale (Circadin 2 mg a rilascio prolungato), non gli integratori a base di melatonina, che non hanno RCP né indicazione autorizzata e per i quali non esistono i dati qui riportati. La distinzione fra melatonina come cronobiotico e come ipnotico, e le raccomandazioni operative conseguenti, sono interpretazione clinica esplicitamente distinta dal testo del RCP. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.