Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidemenza
Memantina
Il glutammato è il carburante del pensiero, ma in eccesso è un veleno: il neurone muore di troppa attività. La memantina abbassa il rumore di fondo senza spegnere il segnale — e lo fa perché è un bloccante debole. È l unico farmaco la cui virtù sta nella propria mediocrità.
Il donepezil è indicato nella demenza di Alzheimer da lieve a moderatamente grave. La memantina è indicata nella malattia di Alzheimer da moderata a grave.
Guardate come si incastrano: i due farmaci si passano il testimone nella zona «moderata», dove entrambi sono in indicazione. Prima della zona moderata c’è solo il donepezil. Dopo, solo la memantina.
E il meccanismo è completamente diverso. Non c’entra nulla con l’acetilcolina. Qui si parla di glutammato — e di una delle idee più affascinanti di tutta la neurofarmacologia: l’eccitotossicità.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Memantina (come cloridrato) |
|---|---|
| Formula bruta (base libera) | C12H21N |
| Peso molecolare (base libera) | 179,31 g/mol |
| Classe | Antagonista non competitivo, voltaggio-dipendente, a moderata affinità dei recettori NMDA |
| Codice ATC | N06DX01 |
Curiosità che spiega molto: la memantina è chimicamente parente dell’amantadina — nata come antivirale, poi usata nel Parkinson. La stessa gabbia adamantanica. Ed è per questo che il RCP dice di evitare l’uso concomitante di amantadina, ketamina e destrometorfano: sono tutti antagonisti NMDA, e si sommerebbero.
2Meccanismo: il glutammato che uccide
Dal RCP (§5.1), verbatim:
«Esistono evidenze sempre maggiori che il malfunzionamento della neurotrasmissione glutamatergica, in particolare quella mediata dai recettori NMDA, contribuisca sia alla manifestazione dei sintomi sia alla progressione della malattia nella demenza neurodegenerativa.
Memantina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA voltaggio-dipendente, a moderata affinità. Essa modula gli effetti dei livelli tonici patologicamente elevati di glutammato che possono comportare una disfunzione neuronale.»
Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello. È il carburante del pensiero. Ma è anche, in eccesso, un veleno: se il recettore NMDA resta aperto troppo a lungo, entra troppo calcio, e il neurone si suicida. Si chiama eccitotossicità. Il neurone muore di troppa attività.
Nell’Alzheimer, il glutammato «tonico» di fondo è cronicamente elevato. È un rumore basso e costante che da un lato logora i neuroni, e dall’altro copre il segnale — perché se il rumore di fondo è alto, il picco di glutammato che dovrebbe codificare un ricordo non si distingue più.
Ora, il punto elegante. La memantina è un antagonista a moderata affinità e voltaggio-dipendente. Vuol dire che si stacca in fretta quando arriva un segnale fisiologico forte. Blocca il rumore, ma lascia passare la musica.
Se fosse un bloccante potente e ostinato — come la ketamina ad alte dosi, o la fenciclidina — non curerebbe la demenza: la simulerebbe. Perché spegnere del tutto l’NMDA significa spegnere l’apprendimento.
La memantina funziona proprio perché è un antagonista mediocre. È l’unico farmaco che conosca la cui virtù terapeutica sta nella sua debolezza farmacologica.
Onestà intellettuale. Il RCP dice che il malfunzionamento glutamatergico contribuisce «anche alla progressione della malattia». Attenzione: questo è un razionale fisiopatologico, non una dimostrazione che la memantina modifichi il decorso dell’Alzheimer. L’effetto clinico documentato resta sintomatico. La differenza fra «il meccanismo è plausibile» e «il farmaco cambia la malattia» è esattamente la differenza fra un’ipotesi e una prova — e va tenuta, sempre.
3Indicazione autorizzata
«Trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave.»
Una riga. La più corta del repertorio. Nessun altro tipo di demenza, nessun declino cognitivo dell’età.
4Posologia — la titolazione delle quattro settimane
Trattamento iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. E — di nuovo, come per il donepezil — il RCP è testuale:
«La terapia deve essere iniziata esclusivamente se la persona che assiste il paziente si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del farmaco al paziente.»
| Periodo | Dose |
|---|---|
| Settimana 1 (giorni 1–7) | 5 mg/die (mezza compressa da 10 mg) |
| Settimana 2 (giorni 8–14) | 10 mg/die |
| Settimana 3 (giorni 15–21) | 15 mg/die |
| Dalla settimana 4 | 20 mg/die — dose di mantenimento e dose massima |
Incrementi di 5 mg a settimana per le prime 3 settimane, «per ridurre il rischio di effetti indesiderati». Tollerabilità e dosaggio vanno rivalutati regolarmente, preferibilmente entro tre mesi dall’inizio. Il mantenimento continua finché c’è beneficio e tolleranza; si considera la sospensione quando non c’è più evidenza di effetto terapeutico.
Funzione renale
| ClCr 50–80 ml/min | Nessun aggiustamento |
|---|---|
| ClCr 30–49 ml/min | 10 mg/die. Se ben tollerata dopo almeno 7 giorni, si può salire |
5Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
Una sola. Dopo le nove della lisdexamfetamina e le cinque dell’atomoxetina, questa è la lista più corta di tutta la parte VIII. La memantina è, sul piano delle controindicazioni assolute, il farmaco più «mite» del repertorio.
6Avvertenze — e la storia del pH urinario
| Ambito | Contenuto del RCP |
|---|---|
| Epilessia | Cautela nei pazienti con epilessia, precedente storia di convulsioni o fattori predisponenti |
| Altri antagonisti NMDA ⚠ | Da evitare l’uso concomitante di amantadina, ketamina, destrometorfano |
| pH delle urine ⚠ | Vedi il riquadro sotto — è la particolarità farmacocinetica più curiosa del repertorio |
| Dopaminergici e anticolinergici | Gli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e anticolinergici possono essere aumentati dal trattamento concomitante con memantina |
E cosa alcalinizza le urine, secondo il RCP? Cose che nessuno pensa mai a chiedere:
— un cambio di alimentazione, «ad esempio da una dieta a base di carne a una vegetariana»;
— «una eccessiva ingestione di soluzioni tampone alcalinizzanti per lo stomaco» — cioè gli antiacidi da banco, quelli che l’anziano prende da solo senza dirlo a nessuno;
— l’acidosi tubulare renale;
— le gravi infezioni urinarie da Proteus.
Fermatevi un attimo su questo elenco. Significa che un anziano con demenza che prende il bicarbonato per il bruciore di stomaco, o che la figlia ha convertito a una dieta vegetariana, o che ha un’infezione urinaria da Proteus — cosa comunissima in quella popolazione — può avere livelli di memantina più alti del previsto.
E l’infezione urinaria, nell’anziano demente, si manifesta come… peggioramento della confusione. Che verrà attribuito alla demenza. Mentre potrebbe essere l’infezione, il farmaco accumulato, o entrambi.
Questo è il tipo di dettaglio che sta scritto in un RCP, che nessuno legge, e che nel mondo reale fa la differenza fra una diagnosi giusta e una sbagliata.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.