Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ansiolitici
Alprazolam
La benzodiazepina più prescritta e più difficile da sospendere. Emivita di 11 ore: abbastanza breve da dare ansia da rebound fra una dose e l altra — che il paziente scambia per peggioramento, e che porta ad aumentare la dose.
Denominazione comuneAlprazolam
Formula brutaC17H13ClN4
Peso molecolare308,76 g/mol
Codice ATCN05BA12
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Alprazolam |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina |
| Formula bruta | C17H13ClN4 |
| Peso molecolare | 308,76 g/mol |
| Classe chimica | Triazolo-benzodiazepina |
| Codice ATC | N05BA12 |
L’anello triazolico è la firma — e il problema. La fusione dell’anello triazolo aumenta la potenza (l’alprazolam si dosa in frazioni di milligrammo, il diazepam in decine) e accelera l’esordio d’azione. Il risultato è un farmaco che il paziente sente entrare. E ciò che si sente entrare, si impara a cercare. Non è un caso che l’alprazolam sia, in tutto il mondo occidentale, la benzodiazepina con il maggior potenziale di abuso e la più difficile da sospendere.
2Storia — e un problema italiano
Sintetizzato da Upjohn negli anni Settanta e commercializzato come Xanax® nel 1981, l’alprazolam è stato sviluppato con un obiettivo specifico: un ansiolitico che funzionasse anche sul disturbo di panico, allora appena entrato nel DSM-III. Gli studi registrativi americani lo dimostrarono, e negli Stati Uniti l’indicazione per il panico esiste tuttora.
In Italia no. Il RCP italiano vigente — quello che vincola la prescrizione — autorizza l’alprazolam esclusivamente per il «trattamento sintomatico a breve termine dell’ansia negli adulti», e «soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio».
Il gap fra ciò che è scritto e ciò che si fa. Xanax è, da decenni, uno dei farmaci più prescritti in Italia. Viene dato per l’ansia lieve, per l’insonnia, “al bisogno”, e viene rinnovato per anni. Il RCP dice tre cose che nella pratica vengono sistematicamente ignorate:
1. Solo per l’ansia grave e disabilitante;
2. Per un massimo di 2–4 settimane, incluso lo scalaggio;
3. «Un trattamento prolungato non è raccomandato.»
Non è pedanteria regolatoria. È che l’alprazolam, oltre le 4 settimane, comincia a generare l’ansia che dovrebbe curare — ansia da rebound fra una dose e l’altra, che il paziente interpreta come “peggioramento della malattia” e che porta ad aumentare la dose. È la trappola perfetta.
1. Solo per l’ansia grave e disabilitante;
2. Per un massimo di 2–4 settimane, incluso lo scalaggio;
3. «Un trattamento prolungato non è raccomandato.»
Non è pedanteria regolatoria. È che l’alprazolam, oltre le 4 settimane, comincia a generare l’ansia che dovrebbe curare — ansia da rebound fra una dose e l’altra, che il paziente interpreta come “peggioramento della malattia” e che porta ad aumentare la dose. È la trappola perfetta.
3Indicazioni autorizzate in Italia
«Indicato nel trattamento sintomatico a breve termine dell’ansia negli adulti.
Indicato soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.»
Cosa NON c’è. Non c’è il disturbo di panico. Non c’è il disturbo d’ansia generalizzata come diagnosi. Non c’è l’insonnia. Non c’è la depressione ansiosa. Ogni uso al di fuori dell’ansia grave a breve termine è, formalmente, off-label.
4Nomi commerciali in Italia
| Xanax® | Compresse 0,25 · 0,50 · 1 mg · Gocce orali 0,75 mg/ml. Xanax RM®: capsule a rilascio prolungato 0,5 · 1 · 2 · 3 mg |
|---|---|
| Frontal®, Alprazolam generici | Compresse e gocce. |
Le gocce: 10 gocce = 0,25 mg · 20 gocce = 0,50 mg (concentrazione 0,75 mg/ml).
5Posologia
La regola prima di ogni numero. Dal RCP: «dovrebbe esser usato alla minima dose efficace, per un tempo più breve possibile, e per un massimo di 2–4 settimane. La necessità di un trattamento continuato deve essere rivalutata frequentemente. Un trattamento prolungato non è raccomandato. Il rischio di dipendenza può aumentare con la dose e la durata del trattamento.»
| Popolazione | Dose | Note |
|---|---|---|
| Adulti — dose iniziale | 0,25–0,50 mg × 3/die | Aumentabile secondo necessità. |
| Dose massima | 4 mg/die | In somministrazioni suddivise. Non superare. |
| Anziani · epatopatia grave · funzione renale alterata · malattie organiche debilitanti | 0,25 mg × 2–3/die | Aumentare solo se tollerato. |
| Minori (< 18 anni) | Sicurezza ed efficacia non stabilite. Uso non raccomandato. | |
Il RCP raccomanda: se serve aumentare, aumentare prima la dose serale. La dose serale va assunta subito prima di coricarsi. I pazienti mai trattati con psicofarmaci richiedono dosi minori rispetto a chi ha già assunto ansiolitici, sedativi, antidepressivi, ipnotici, o rispetto agli alcolisti cronici.
Interruzione della terapia
Come si sospende — e perché quasi tutti sbagliano. Il RCP dà una regola precisa e prudente:
«Ridurre la dose giornaliera di non più di 0,5 mg ogni tre giorni. Alcuni pazienti possono richiedere una riduzione ancora più graduale.»
Traduzione clinica onesta: 0,5 mg ogni tre giorni è il limite superiore, non il piano di scalaggio. In un paziente che assume alprazolam da anni, questa velocità è quasi sempre troppo rapida. Nella pratica, in cronico, si ragiona in termini di riduzioni del 5–10% della dose ogni 2–4 settimane, con soste. E spesso conviene prima convertire a una benzodiazepina a lunga emivita (diazepam, clonazepam), perché la brevità dell’emivita dell’alprazolam rende l’astinenza a scalini più brusca.
Chi dice a un paziente in terapia da dieci anni «lo dimezzi e fra un mese lo sospenda» sta preparando una crisi d’astinenza — e il paziente ne concluderà, sbagliando, di «non poter stare senza».
«Ridurre la dose giornaliera di non più di 0,5 mg ogni tre giorni. Alcuni pazienti possono richiedere una riduzione ancora più graduale.»
Traduzione clinica onesta: 0,5 mg ogni tre giorni è il limite superiore, non il piano di scalaggio. In un paziente che assume alprazolam da anni, questa velocità è quasi sempre troppo rapida. Nella pratica, in cronico, si ragiona in termini di riduzioni del 5–10% della dose ogni 2–4 settimane, con soste. E spesso conviene prima convertire a una benzodiazepina a lunga emivita (diazepam, clonazepam), perché la brevità dell’emivita dell’alprazolam rende l’astinenza a scalini più brusca.
Chi dice a un paziente in terapia da dieci anni «lo dimezzi e fra un mese lo sospenda» sta preparando una crisi d’astinenza — e il paziente ne concluderà, sbagliando, di «non poter stare senza».
6Farmacocinetica
| Assorbimento | Rapido. Picco plasmatico a 1–2 ore. |
|---|---|
| Linearità | Livelli plasmatici proporzionali alla dose: fra 0,5 e 3 mg, picchi di 8–37 ng/ml. |
| Emivita | 11,2 ore in media nell’adulto sano (intervallo 6,3–26,9 ore). |
| Legame proteico | ~80% |
| Metaboliti | α-idrossialprazolam (attività circa la metà dell’alprazolam) e un benzofenone (inattivo). Livelli plasmatici molto bassi; emivite dello stesso ordine di grandezza. |
| Metabolismo | Epatico, prevalentemente CYP3A4. |
| Eliminazione | Principalmente renale. |
Undici ore: il numero che spiega tutto. L’emivita dell’alprazolam è intermedia — abbastanza lunga da accumularsi un po’, abbastanza breve da esaurirsi fra una somministrazione e l’altra. È questa la ragione dell’ansia da rebound interdose, tipica del farmaco: il paziente in terapia tre volte al giorno sperimenta, nel tardo pomeriggio, un’ansia che attribuisce alla propria malattia e che è invece astinenza in miniatura. Aumenta la dose, l’astinenza torna più forte, e il ciclo si chiude.
Attenzione al CYP3A4: ogni inibitore potente (itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina, e anche il succo di pompelmo) può far salire significativamente le concentrazioni di alprazolam.
Attenzione al CYP3A4: ogni inibitore potente (itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina, e anche il succo di pompelmo) può far salire significativamente le concentrazioni di alprazolam.
7Farmacodinamica
Dal RCP: l’alprazolam «si lega al sito GABAergico delle benzodiazepine sinergizzando l’attività del GABA, neurotrasmettitore di tipo inibitorio, determinando così una riduzione dell’eccitazione neuronale. Questa caratteristica conferisce alla molecola proprietà ansiolitiche, ipnotiche e sedative.»
Come funziona davvero una benzodiazepina. Le benzodiazepine non aprono il canale del cloro: sono modulatori allosterici positivi. Si legano a un sito distinto da quello del GABA sul recettore GABA-A, e aumentano la frequenza di apertura del canale quando il GABA è presente. Cioè: potenziano l’inibizione che c’è già, non la creano.
Questo spiega la loro sicurezza relativa in sovradosaggio puro (senza GABA, non fanno nulla) — e spiega perché l’associazione con alcol o oppioidi, che agiscono su sistemi convergenti, sia invece letale. Le benzodiazepine da sole uccidono raramente. In combinazione, uccidono.
Questo spiega la loro sicurezza relativa in sovradosaggio puro (senza GABA, non fanno nulla) — e spiega perché l’associazione con alcol o oppioidi, che agiscono su sistemi convergenti, sia invece letale. Le benzodiazepine da sole uccidono raramente. In combinazione, uccidono.
8Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità alle benzodiazepine, all’alprazolam o agli eccipienti
- Glaucoma acuto ad angolo chiuso (può essere usato nel glaucoma ad angolo aperto in terapia adeguata)
- Miastenia grave
- Insufficienza respiratoria grave
- Sindrome da apnea notturna
- Insufficienza epatica grave
Effetti indesiderati principali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Neurologici | Sedazione · Sonnolenza · Sedazione residua il mattino dopo · Atassia (attenzione alle cadute nell’anziano) · Vertigini · Disartria |
| Cognitivi | Amnesia anterograda — il paziente compie azioni di cui non conserva memoria. Compromissione dell’attenzione e della memoria di lavoro, spesso non percepita dal paziente ma misurabile. |
| Paradossi | Reazioni paradosse: agitazione, irritabilità, aggressività, disinibizione, ostilità. Più frequenti nell’anziano e nel bambino. Impongono la sospensione. |
| Dipendenza ⚠ | Tolleranza (l’effetto ansiolitico si attenua) · Dipendenza fisica (anche a dosi terapeutiche, anche in poche settimane) · Sindrome d’astinenza alla sospensione |
| Astinenza | Ansia di rimbalzo, insonnia, tremore, sudorazione, palpitazioni, ipersensibilità sensoriale, depersonalizzazione. Nei casi gravi: crisi convulsive, delirium. |
Alprazolam + oppioidi = rischio di morte. È l’associazione che, negli Stati Uniti, contribuisce a una quota rilevante dei decessi per overdose. Depressione respiratoria sinergica, sedazione profonda, coma. La stessa logica vale per l’alcol. Va chiesto esplicitamente a ogni paziente — e va detto esplicitamente a ogni paziente.
Cosa dire al paziente all’inizio, non alla fine. «Questo farmaco funziona, e funziona bene. Ma il corpo ci si abitua in fretta: dopo qualche settimana la stessa dose fa meno effetto, e a quel punto smettere diventa difficile. Per questo lo usiamo per poche settimane, mentre mettiamo in piedi qualcosa che duri — una psicoterapia, un antidepressivo, un cambiamento. Non è un farmaco per convivere: è un farmaco per attraversare.»
Detto all’inizio, questo discorso previene anni di terapia. Detto dopo due anni, suona come un’accusa.
Detto all’inizio, questo discorso previene anni di terapia. Detto dopo due anni, suona come un’accusa.
Nota metodologica. Indicazioni, posologia, schema di scalaggio, farmacocinetica, farmacodinamica e controindicazioni sono estratte dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Alprazolam Viatris® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Si segnala esplicitamente che il RCP italiano non contiene l’indicazione per il disturbo di panico, presente invece nella scheda statunitense: ogni uso in tal senso è off-label. Le considerazioni pratiche sullo scalaggio in terapia cronica (sezione 5) integrano il RCP con la letteratura clinica e sono dichiarate come tali. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.