Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ansiolitici
Clonazepam
La stessa molecola, alla stessa dose, per lo stesso paziente: on-label a Boston, off-label a Bologna. Negli USA il clonazepam ha l indicazione per il disturbo di panico; in Italia il RCP parla solo di epilessia. Non è una differenza scientifica — è una differenza commerciale.
Denominazione comuneClonazepam
Formula brutaC15H10ClN3O3
Peso molecolare315,71 g/mol
Codice ATCN03AE01
Attenzione — in Italia il clonazepam NON ha alcuna indicazione psichiatrica. Il suo codice ATC è N03AE01: antiepilettico, non ansiolitico (N05B). Il RCP del Rivotril® autorizza esclusivamente il trattamento dell’epilessia.
Eppure il clonazepam è, nella pratica psichiatrica italiana, uno dei farmaci più prescritti per l’ansia, il panico, l’acatisia, l’insonnia e la catatonia. Tutti questi usi sono, formalmente, off-label. Questa scheda riporta il RCP vigente — e poi dice, apertamente, ciò che si fa davvero e a quali condizioni sia lecito farlo.
Eppure il clonazepam è, nella pratica psichiatrica italiana, uno dei farmaci più prescritti per l’ansia, il panico, l’acatisia, l’insonnia e la catatonia. Tutti questi usi sono, formalmente, off-label. Questa scheda riporta il RCP vigente — e poi dice, apertamente, ciò che si fa davvero e a quali condizioni sia lecito farlo.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Clonazepam |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 5-(2-clorofenil)-7-nitro-1,3-diidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one |
| Formula bruta | C15H10ClN3O3 |
| Peso molecolare | 315,71 g/mol |
| Classe chimica | 1,4-benzodiazepina nitro-sostituita |
| Codice ATC | N03AE01 — antiepilettico (derivato benzodiazepinico) |
Il gruppo nitro è la firma degli anticonvulsivanti. Confrontate il clonazepam con il nitrazepam e il flunitrazepam: tutti e tre hanno il –NO2 in posizione 7, e tutti e tre hanno una potenza anticonvulsivante marcata. Il gruppo nitro aumenta l’affinità per le sottopopolazioni recettoriali GABA-A che mediano l’effetto antiepilettico.
Ma attenzione: il sito recettoriale è lo stesso delle altre benzodiazepine. Il clonazepam non è “un antiepilettico che casualmente calma”: è una benzodiazepina a tutti gli effetti, con un profilo spostato verso l’anticonvulsivante. È per questo che funziona sull’ansia — e per questo dà dipendenza esattamente come le altre.
Ma attenzione: il sito recettoriale è lo stesso delle altre benzodiazepine. Il clonazepam non è “un antiepilettico che casualmente calma”: è una benzodiazepina a tutti gli effetti, con un profilo spostato verso l’anticonvulsivante. È per questo che funziona sull’ansia — e per questo dà dipendenza esattamente come le altre.
2Storia — e l’anomalia italiana
Il clonazepam nasce alla Roche negli anni Sessanta, dalla stessa scuola di Sternbach, e viene registrato come antiepilettico. Negli anni Ottanta, però, la ricerca americana ne dimostra l’efficacia nel disturbo di panico, e negli Stati Uniti il Klonopin® ottiene formalmente entrambe le indicazioni: epilessia e disturbo di panico.
In Italia no. Il RCP italiano del Rivotril non è mai stato esteso. Risultato: la stessa molecola, alla stessa dose, per lo stesso paziente, è on-label a Boston e off-label a Bologna.
Il caso di scuola dell’off-label italiano. Il clonazepam è l’esempio perfetto di una verità scomoda: l’assenza di un’indicazione non è quasi mai un giudizio scientifico. È una decisione commerciale. Il brevetto del clonazepam è scaduto da decenni; nessuna azienda ha interesse a finanziare gli studi registrativi necessari per aggiungere l’indicazione psichiatrica al RCP italiano. Non ci guadagnerebbe nulla.
Così il farmaco resta formalmente un antiepilettico, e migliaia di psichiatri italiani lo prescrivono ogni giorno per l’ansia, sapendo — o più spesso non sapendo — di essere fuori indicazione.
Così il farmaco resta formalmente un antiepilettico, e migliaia di psichiatri italiani lo prescrivono ogni giorno per l’ansia, sapendo — o più spesso non sapendo — di essere fuori indicazione.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Rivotril® (§4.1), per intero:
«La maggior parte delle forme cliniche epilettiche nel neonato e nel bambino. In particolare: piccolo male tipico o atipico; crisi tonico-cloniche generalizzate, primarie o secondarie; stato di male in tutte le sue espressioni cliniche.
Rivotril è inoltre indicato nell’epilessia dell’adulto e nelle crisi focali.»
Non c’è altro. Nessuna ansia. Nessun panico. Nessuna insonnia. Nessuna acatisia. Nessuna catatonia. Ogni impiego psichiatrico del clonazepam in Italia è off-label, e va trattato come tale — con tutto ciò che ne consegue in termini di consenso informato, documentazione in cartella e, quando applicabile, rimborsabilità.
4Nomi commerciali in Italia
| Rivotril® | Compresse 0,5 mg e 2 mg · Gocce orali (1 goccia ≈ 0,1 mg) · Fiale per uso parenterale |
|---|
Le gocce sono ciò che rende il clonazepam così usato in psichiatria: consentono una titolazione fine, e soprattutto uno scalaggio molto graduale — cosa preziosa in un farmaco che si sospende con difficoltà.
5Posologia — quella del RCP, cioè quella per l’epilessia
Le dosi che seguono sono quelle antiepilettiche. Nella pratica psichiatrica off-label si usano dosi molto più basse (tipicamente 0,25–2 mg/die), ma non le riporto come raccomandazione: non esiste un RCP italiano che le autorizzi, e questo repertorio non trasforma la consuetudine in posologia. Chi prescrive off-label si assume la responsabilità della dose, e la documenta.
Adulti — epilessia
| Fase | Dose |
|---|---|
| Titolazione | Incrementi di 0,5 mg ogni tre giorni, fino al controllo delle crisi o alla comparsa di effetti indesiderati |
| Mantenimento abituale | 3–6 mg/die |
| Dose massima | 20 mg/die — da non superare |
| Ripartizione | 3 somministrazioni uguali. Se non divisibili equamente, la dose maggiore va assunta prima di coricarsi. |
| Tempo alla dose di mantenimento | 1–3 settimane |
Bambini
| Età | Dose |
|---|---|
| Neonati e bambini fino a 10 anni (o < 30 kg) | Inizio 0,01–0,03 mg/kg/die in 2–3 somministrazioni. Incrementi ≤ 0,25–0,5 mg ogni tre giorni. Mantenimento ~0,1 mg/kg/die. Massimo 0,2 mg/kg/die. |
| 10–16 anni | Dose iniziale 1–1,5 mg/die |
Il RCP raccomanda l’uso delle gocce nel neonato e nella fase iniziale nell’adulto, per facilitare il frazionamento. E avverte: prima di aggiungere Rivotril a una terapia anticonvulsivante in corso, considerare che la politerapia aumenta gli effetti indesiderati.
6Farmacocinetica
| Assorbimento | Rapido e quasi completo. Picco plasmatico a 1–4 ore. Emivita di assorbimento ~25 minuti. |
|---|---|
| Biodisponibilità | ~90% (orale), con ampie differenze intraindividuali. 93% per via i.m. (con occasionali irregolarità di assorbimento). |
| Distribuzione | Molto rapida, con distribuzione preferenziale nel tessuto cerebrale. Vd 3 l/kg. Legame proteico 82–86%. |
| Emivita di eliminazione | 30–40 ore, indipendente dalla dose |
| Accumulo | Con una somministrazione/die: concentrazioni allo steady-state 3 volte quelle della dose singola. Con due: fattore 5. Con tre: fattore 7. |
| Range terapeutico (anticonvulsivante) | 20–70 ng/ml. Sopra i 100 ng/ml compaiono effetti tossici gravi — incluso l’aumento paradosso della frequenza delle convulsioni. |
| Metabolismo | Esteso: nitroriduzione a 7-amino-clonazepam (via CYP3A4), N-acetilazione, idrossilazione in C-3. Metaboliti inattivi o debolmente attivi. |
| Eliminazione | 50–70% urine, 10–30% feci, come metaboliti. Immodificato nelle urine: < 2%. Il danno renale non altera la farmacocinetica. |
Emivita 30–40 ore: perché conta in psichiatria. È un’emivita lunga — molto più dell’alprazolam (11 h) e del lorazepam (12–16 h). Questo produce due conseguenze che spiegano la fortuna clinica del clonazepam:
1. Nessuna ansia da rebound interdose. Il paziente non sperimenta il crollo del pomeriggio tipico dell’alprazolam. La copertura è piatta.
2. Sospensione più governabile. Il farmaco si autoscala. È il motivo per cui, nella pratica, si converte spesso un paziente dall’alprazolam al clonazepam prima di iniziare uno scalaggio.
Il rovescio è l’accumulo: con tre somministrazioni al giorno si arriva a concentrazioni sette volte quelle della dose singola. Nell’anziano questo diventa sedazione progressiva e cadute — e va anticipato, non scoperto.
Attenzione al CYP3A4: gli inibitori potenti (itraconazolo, ritonavir, claritromicina, succo di pompelmo) aumentano l’esposizione al clonazepam.
1. Nessuna ansia da rebound interdose. Il paziente non sperimenta il crollo del pomeriggio tipico dell’alprazolam. La copertura è piatta.
2. Sospensione più governabile. Il farmaco si autoscala. È il motivo per cui, nella pratica, si converte spesso un paziente dall’alprazolam al clonazepam prima di iniziare uno scalaggio.
Il rovescio è l’accumulo: con tre somministrazioni al giorno si arriva a concentrazioni sette volte quelle della dose singola. Nell’anziano questo diventa sedazione progressiva e cadute — e va anticipato, non scoperto.
Attenzione al CYP3A4: gli inibitori potenti (itraconazolo, ritonavir, claritromicina, succo di pompelmo) aumentano l’esposizione al clonazepam.
7Farmacodinamica
Modulatore allosterico positivo del recettore GABA-A, sito benzodiazepinico. Potenzia l’inibizione GABAergica aumentando la frequenza di apertura del canale del cloro in presenza di GABA.
Rispetto alle altre benzodiazepine, il profilo è spostato verso l’anticonvulsivante: il clonazepam sopprime efficacemente la propagazione dell’attività epilettiforme e innalza la soglia convulsiva. È inoltre una benzodiazepina ad alta potenza: 0,5 mg di clonazepam corrispondono grossomodo a 10 mg di diazepam.
Gli usi off-label — e su cosa si reggono davvero. Riporto qui, per onestà e per utilità clinica, gli impieghi psichiatrici documentati in letteratura. Nessuno di questi è autorizzato in Italia. Il livello di evidenza è molto disomogeneo, e va detto:
• Disturbo di panico — è l’uso meglio sostenuto: RCT positivi, indicazione formale negli USA. È il caso in cui l’off-label italiano ha le spalle più larghe.
• Catatonia — il test al lorazepam e il trattamento con benzodiazepine ad alta potenza sono standard clinico internazionale, con risposte spesso spettacolari. Evidenza clinica robusta, ma da studi in gran parte non randomizzati.
• Acatisia da neurolettici — usato di routine; l’evidenza è modesta e i confronti con propranololo sono limitati.
• Disturbo comportamentale del sonno REM — impiego consolidato in neurologia del sonno, evidenza prevalentemente osservazionale.
• Ansia generalizzata, insonnia — qui l’evidenza specifica è debole, e l’uso è per lo più consuetudinario. È dove l’off-label regge di meno.
La differenza fra queste righe conta. Prescrivere clonazepam a un paziente con panico resistente, documentando la letteratura, è una cosa. Prescriverlo “per l’ansia” perché si è sempre fatto così, è un’altra.
• Disturbo di panico — è l’uso meglio sostenuto: RCT positivi, indicazione formale negli USA. È il caso in cui l’off-label italiano ha le spalle più larghe.
• Catatonia — il test al lorazepam e il trattamento con benzodiazepine ad alta potenza sono standard clinico internazionale, con risposte spesso spettacolari. Evidenza clinica robusta, ma da studi in gran parte non randomizzati.
• Acatisia da neurolettici — usato di routine; l’evidenza è modesta e i confronti con propranololo sono limitati.
• Disturbo comportamentale del sonno REM — impiego consolidato in neurologia del sonno, evidenza prevalentemente osservazionale.
• Ansia generalizzata, insonnia — qui l’evidenza specifica è debole, e l’uso è per lo più consuetudinario. È dove l’off-label regge di meno.
La differenza fra queste righe conta. Prescrivere clonazepam a un paziente con panico resistente, documentando la letteratura, è una cosa. Prescriverlo “per l’ansia” perché si è sempre fatto così, è un’altra.
8Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
- Compromissione epatica severa — «le benzodiazepine possono far precipitare l’encefalopatia epatica»
- Insufficienza renale severa
- Insufficienza respiratoria severa
- Glaucoma acuto ad angolo chiuso (utilizzabile nel glaucoma ad angolo aperto in terapia adeguata)
- Primo trimestre di gravidanza
- Coma
Effetti indesiderati principali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Neurologici | Sonnolenza (molto comune) · Atassia · Vertigini · Ipotonia muscolare · Disartria · Nistagmo · Sedazione residua |
| Cognitivi | Amnesia anterograda · Rallentamento · Compromissione dell’attenzione |
| Respiratori ⚠ | Ipersecrezione bronchiale e salivare — rilevante nel bambino piccolo, dove può compromettere la pervietà delle vie aeree |
| Paradossi | Agitazione, irritabilità, aggressività, disinibizione. Aumento paradosso delle crisi a concentrazioni > 100 ng/ml. |
| Dipendenza ⚠ | Tolleranza · Dipendenza fisica anche a dosi terapeutiche · Sindrome d’astinenza — che con un’emivita di 30–40 ore compare tardi (anche una settimana dopo) e viene spesso non riconosciuta come tale |
| Astinenza | Ansia di rimbalzo, insonnia, tremore. Nei casi gravi crisi convulsive — particolarmente insidiose in un paziente epilettico che sospenda bruscamente. |
Oppioidi e alcol. Depressione respiratoria sinergica, sedazione profonda, coma, morte. Vale per il clonazepam come per ogni benzodiazepina, e la sua lunga emivita non rende la combinazione più sicura: la rende più duratura.
Se lo prescrivete off-label — e lo farete — fatelo bene. Tre passaggi, nessuno facoltativo:
1. Sapere di essere fuori indicazione. Il RCP italiano parla solo di epilessia. Punto.
2. Documentare in cartella perché le alternative autorizzate non sono utilmente praticabili, e su quale letteratura vi basate. Per il panico, quella letteratura esiste ed è solida. Per «l’ansia» generica, molto meno.
3. Informare il paziente e raccogliere un consenso specifico — che includa il fatto che si tratta di un uso fuori indicazione registrata.
Non è medicina difensiva. È che state chiedendo a una persona di correre un rischio che nessun ente regolatorio italiano ha valutato per quel suo problema. Ha il diritto di saperlo.
1. Sapere di essere fuori indicazione. Il RCP italiano parla solo di epilessia. Punto.
2. Documentare in cartella perché le alternative autorizzate non sono utilmente praticabili, e su quale letteratura vi basate. Per il panico, quella letteratura esiste ed è solida. Per «l’ansia» generica, molto meno.
3. Informare il paziente e raccogliere un consenso specifico — che includa il fatto che si tratta di un uso fuori indicazione registrata.
Non è medicina difensiva. È che state chiedendo a una persona di correre un rischio che nessun ente regolatorio italiano ha valutato per quel suo problema. Ha il diritto di saperlo.
Nota metodologica. Indicazioni, posologia, farmacocinetica e controindicazioni sono estratte dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Rivotril® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Il RCP italiano autorizza il clonazepam esclusivamente per l’epilessia: tutti gli impieghi psichiatrici descritti nella sezione 7 sono off-label, sono dichiarati come tali, e la loro discussione — con l’esplicita graduazione del livello di evidenza — integra il RCP con la letteratura internazionale. Le dosi riportate nella sezione 5 sono quelle antiepilettiche del RCP: questa scheda non fornisce posologie per usi non autorizzati. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.