Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ansiolitici
Diazepam
Lunga emivita, metaboliti attivi, effetto breve per ridistribuzione: la molecola che accumula senza sembrarlo.
1Struttura e proprietà chimiche
Il diazepam è il capostipite strutturale delle 1,4-benzodiazepine: un anello benzenico fuso a un anello diazepinico a sette termini, con i due atomi di azoto in posizione 1 e 4. Il cloro in posizione 7 e il gruppo fenilico in posizione 5 sono i due sostituenti che governano l’affinità per il sito benzodiazepinico. È una molecola molto lipofila — ed è la lipofilia, più della potenza, a spiegarne il comportamento clinico.
2Storia
Il diazepam nasce nei laboratori Roche per mano di Leo Sternbach ed entra in commercio nel 1963 come Valium, cinque anni dopo il clordiazepossido. Nel giro di un decennio diventa il farmaco più prescritto degli Stati Uniti: fra il 1968 e il 1982 detiene quel primato, con un picco di oltre due miliardi di compresse vendute in un solo anno.
È una storia che vale la pena guardare in faccia, perché la stiamo ancora pagando. Il Valium fu presentato come l’ansiolitico sicuro, quello che finalmente sostituiva i barbiturici — e su quel confronto aveva ragione: il margine fra dose terapeutica e dose letale è incomparabilmente più ampio. Il problema è che «più sicuro dei barbiturici» venne letto come «sicuro», e la dipendenza da benzodiazepine fu riconosciuta con quindici anni di ritardo. Il diazepam non è un cattivo farmaco: è un ottimo farmaco che abbiamo usato male, e continuiamo a usare male.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Ansia, tensione e altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa.
- Insonnia nell’adulto.
Il RCP non si limita a elencare le indicazioni. Aggiunge, testualmente: «Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.» Non è una raccomandazione di buon senso: è parte dell’indicazione registrata. Prescrivere una benzodiazepina per un’ansia lieve non è cattiva pratica clinica — è, formalmente, fuori indicazione.
4Nomi commerciali
L’originatore è Valium® (Roche). In Italia il diazepam è disponibile anche come Ansiolin®, Noan®, Tranquirit®, oltre a specialità equivalenti a nome del principio attivo (per esempio Diazepam Aurobindo). Le forme in commercio comprendono compresse, gocce orali (soluzione), soluzione iniettabile e microclismi rettali.
Alcune confezioni possono risultare in carenza: la banca dati AIFA è la fonte aggiornata.
5Posologia
La posologia che segue è quella del RCP della formulazione in gocce orali (5 mg/ml; 1 goccia = 0,2 mg). Altre formulazioni hanno schemi propri.
| Situazione | Dose |
|---|---|
| Ansia, adulto | Da 2 mg (10 gocce) 2–3 volte al giorno a 5 mg (25 gocce) 1–2 volte al giorno |
| Anziani o pazienti debilitati | 2 mg (10 gocce) due volte al giorno |
| Stati d’ansia, trattamento ospedaliero | 10–20 mg tre volte al giorno |
| Insonnia, adulto | Iniziare dalla dose consigliata più bassa, da assumere appena prima di coricarsi |
Il RCP fissa dei tetti espliciti. Nell’ansia: la durata complessiva del trattamento non deve generalmente superare le 8–12 settimane, compreso il periodo di sospensione graduale. Nell’insonnia: da pochi giorni a due settimane, fino a un massimo di quattro settimane, sempre compresa la sospensione graduale.
Ogni estensione oltre quel limite richiede una rivalutazione documentata della condizione del paziente. La benzodiazepina cronica non nasce da una decisione: nasce da una serie di rinnovi in cui quella rivalutazione non è mai avvenuta.
Popolazione pediatrica. Il RCP di questa formulazione non riporta uno schema posologico pediatrico per le indicazioni sopra elencate: l’indicazione registrata per l’insonnia è esplicitamente riferita all’adulto.
6Farmacocinetica
Assorbimento. Rapido e completo nel tratto gastrointestinale; il picco plasmatico si raggiunge in 30–90 minuti dopo assunzione orale.
Distribuzione. Legame proteico elevato (98%). Il diazepam attraversa la barriera ematoencefalica e la placenta, e si ritrova nel latte materno a concentrazioni pari a circa un decimo di quelle plasmatiche. Volume di distribuzione allo steady state: 0,8–1,0 l/kg.
Metabolismo. Estesamente metabolizzato: solo lo 0,1% è escreto immodificato nelle urine. Il metabolismo ossidativo è mediato da CYP2C19 e CYP3A e produce metaboliti attivi: nordiazepam (N-desmetildiazepam), temazepam e oxazepam. Non è un dettaglio accademico — sono farmaci a sé stanti, in commercio con nomi propri.
Eliminazione. Bifasica: una fase iniziale con emivita di circa 3 ore, seguita da una lunga fase terminale con emivita di 20–50 ore. L’emivita di eliminazione media del diazepam è di circa 32 ore; quella del nordiazepam è ancora più lunga.
Il diazepam ha un’emivita lunghissima ma una durata d’effetto breve dopo dose singola. Non è una contraddizione: è ridistribuzione. La molecola, molto lipofila, entra velocemente nel cervello (da qui l’effetto rapido) e altrettanto velocemente esce, ridistribuendosi nel tessuto adiposo. L’effetto svanisce mentre il farmaco è ancora tutto in corpo. Nell’anziano, con più grasso corporeo e meno acqua, quel deposito si riempie e si svuota lentamente: il farmaco si accumula, e il paziente cade una settimana dopo l’inizio della terapia. Il RCP lo dice: controllare regolarmente per prevenire il sovradosaggio dovuto all’accumulo.
Interazioni. Gli inibitori di CYP2C19 e CYP3A — cimetidina, ketoconazolo, fluvoxamina, fluoxetina, omeprazolo — possono causare sedazione aumentata e prolungata.
7Farmacodinamica
Il diazepam è un modulatore allosterico positivo del recettore GABA-A. Non apre il canale del cloro da solo: si lega a un sito distinto da quello del GABA — l’interfaccia fra le subunità α e γ2 — e aumenta la frequenza di apertura del canale in presenza di GABA endogeno.
Questa distinzione ha una conseguenza clinica enorme, ed è la ragione per cui le benzodiazepine hanno rimpiazzato i barbiturici. Un barbiturico, a dosi elevate, apre il canale direttamente, in assenza di GABA: non ha tetto, e la depressione respiratoria arriva. Una benzodiazepina può solo amplificare un segnale che già esiste. Il suo effetto ha un soffitto. È per questo che il diazepam in monoterapia raramente uccide — e per questo che uccide quando lo si associa a un oppioide o all’alcol, che quel soffitto lo sfondano.
Il diazepam è un agonista non selettivo delle subunità α: agisce su α1 (sedazione, amnesia, effetto anticonvulsivante), α2 e α3 (ansiolisi, miorilassamento). Da qui il suo profilo «completo» — ansiolitico, ipnoinducente, miorilassante e anticonvulsivante insieme — e, insieme, la sua scarsa maneggevolezza: non si può ottenere l’ansiolisi senza portarsi dietro la sedazione.
8Effetti collaterali
| Ambito | Reazioni |
|---|---|
| Sistema nervoso | Sonnolenza, sedazione diurna, ottundimento delle capacità cognitive, atassia, disartria, cefalea, vertigini, tremore |
| Memoria | Amnesia anterograda: si manifesta anche a dosi terapeutiche |
| Psichiatrici | Reazioni paradosse (agitazione, irritabilità, aggressività, disinibizione, ansia paradossa) — più frequenti in anziani e bambini; depressione; confusione |
| Dipendenza | Tolleranza, dipendenza fisica e psichica, sindrome d’astinenza alla sospensione, fenomeno rebound |
| Respiratorio | Depressione respiratoria, soprattutto in associazione con altri deprimenti del SNC |
| Muscolo-scheletrico | Debolezza muscolare — che, sommata all’atassia e alla sedazione, si traduce in cadute e fratture nell’anziano |
L’interruzione improvvisa dopo uso prolungato può causare astinenza grave: ansia di rimbalzo, insonnia, tremori, sudorazione, e nei casi più seri convulsioni e stati confusionali. La sospensione va sempre condotta in modo graduale e concordata col medico — e, come ricorda il RCP, il periodo di sospensione va compreso dentro la durata massima del trattamento, non aggiunto a essa.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.