Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ansiolitici
Lorazepam
L ossidrile in posizione 3 le consente di saltare il citocromo P450: glucuronazione diretta, nessun metabolita attivo, nessuna interazione. È la benzodiazepina che il fegato malato riesce ancora a smaltire.
Denominazione comuneLorazepam
Formula brutaC15H10Cl2N2O2
Peso molecolare321,16 g/mol
Codice ATCN05BA06
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Lorazepam |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-idrossi-1,3-diidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one |
| Formula bruta | C15H10Cl2N2O2 |
| Peso molecolare | 321,16 g/mol |
| Classe chimica | 1,4-benzodiazepina (3-idrossilata) |
| Codice ATC | N05BA06 |
Quell’ossidrile in posizione 3 vale tutta la scheda. Il gruppo –OH è già lì. Significa che il fegato non deve ossidare nulla: può coniugare direttamente il lorazepam con l’acido glucuronico e buttarlo fuori. Il RCP lo conferma: la glucuronazione è «il principale processo di trasformazione metabolica», e «non risulta essere prodotto nessun metabolita attivo».
Conseguenza: il lorazepam non passa dal citocromo P450. Il RCP è esplicito: «non è un substrato per enzimi N-dealchilanti del sistema citocromico P-450». Nessuna interazione con inibitori o induttori del CYP. Nessun accumulo di metaboliti attivi. È il motivo per cui il lorazepam è la benzodiazepina di scelta nell’anziano, nell’epatopatico e nel politrattato. È il concetto LOT: Lorazepam, Oxazepam, Temazepam — le tre benzodiazepine che il fegato malato riesce ancora a smaltire.
Conseguenza: il lorazepam non passa dal citocromo P450. Il RCP è esplicito: «non è un substrato per enzimi N-dealchilanti del sistema citocromico P-450». Nessuna interazione con inibitori o induttori del CYP. Nessun accumulo di metaboliti attivi. È il motivo per cui il lorazepam è la benzodiazepina di scelta nell’anziano, nell’epatopatico e nel politrattato. È il concetto LOT: Lorazepam, Oxazepam, Temazepam — le tre benzodiazepine che il fegato malato riesce ancora a smaltire.
2Storia
Sintetizzato dai laboratori Wyeth negli anni Sessanta e introdotto nel 1977, il lorazepam è arrivato in un momento in cui il diazepam dominava il mercato. La sua carta vincente non era la potenza — era il metabolismo.
Il diazepam produce metaboliti attivi a emivita lunghissima (nordazepam: fino a 100 ore), che si accumulano. Nell’anziano questo si traduce in sedazione progressiva, confusione e cadute — un problema che negli anni Settanta si stava appena cominciando a riconoscere. Il lorazepam, coniugato direttamente e privo di metaboliti attivi, offriva una prevedibilità che il diazepam non poteva dare.
Perché Tavor è quello che si usa nei reparti. Il lorazepam ha una combinazione insolita: metabolismo semplice, disponibilità in tutte le vie (orale, orosolubile, intramuscolare, endovenosa) e potenza elevata (1 mg di lorazepam ≈ 10 mg di diazepam). È per questo che è diventato lo standard nella gestione dell’agitazione acuta, nell’astinenza alcolica (dove il fegato è spesso compromesso) e nello stato di male epilettico.
Ma la stessa potenza è anche il suo rovescio: come l’alprazolam, il lorazepam si “sente”, e sviluppa dipendenza. Il fatto che sia il più maneggevole non lo rende il più innocuo.
Ma la stessa potenza è anche il suo rovescio: come l’alprazolam, il lorazepam si “sente”, e sviluppa dipendenza. Il fatto che sia il più maneggevole non lo rende il più innocuo.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Tavor® (§4.1):
- Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa
- Insonnia
La riga che segue è la più importante del RCP.
«Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio, e solo per un trattamento a breve termine.»
Non è una postilla: è la definizione stessa dell’indicazione. L’ansia lieve, l’ansia “di vivere”, la tensione da esame, il malessere esistenziale — non sono indicazioni.
«Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio, e solo per un trattamento a breve termine.»
Non è una postilla: è la definizione stessa dell’indicazione. L’ansia lieve, l’ansia “di vivere”, la tensione da esame, il malessere esistenziale — non sono indicazioni.
4Nomi commerciali in Italia
| Tavor® | Compresse 1 e 2,5 mg · Compresse orosolubili 1 e 2,5 mg · Gocce orali 2 mg/ml · Fiale i.m./e.v. 4 mg/ml |
|---|---|
| Control®, Lorans®, generici | Diverse formulazioni. |
Gocce: 20 gocce = 1 mg · 50 gocce = 2,5 mg.
5Posologia
Durata — dal RCP, testualmente.
• Ansia: la durata complessiva del trattamento «generalmente non deve superare le 8–12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale».
• Insonnia: «da pochi giorni a due settimane, fino a un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale».
L’estensione oltre questi limiti «non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente».
• Ansia: la durata complessiva del trattamento «generalmente non deve superare le 8–12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale».
• Insonnia: «da pochi giorni a due settimane, fino a un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale».
L’estensione oltre questi limiti «non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente».
Ansia
| Contesto | Dose |
|---|---|
| Medicina generale | 2–3 mg/die (2–3 cp da 1 mg) oppure 20 gocce × 2–3/die |
| Casi severi e psichiatria | fino a 7,5–10 mg/die (3–4 cp da 2,5 mg) oppure 50 gocce × 3–4/die |
| Anziani o debilitati | 1–2 mg/die in dosi suddivise, da adattare secondo tollerabilità |
| Insufficienza renale o epatica | Adattare secondo la risposta; dosi più basse possono essere sufficienti |
Il RCP raccomanda di assumere la dose più alta la sera, prima di coricarsi, e di incrementare prima la dose serale di quella diurna.
Insonnia
| Voce | Dose |
|---|---|
| Dose abituale | 1–2 mg (1–2 cp da 1 mg) o 20–40 gocce, al momento di coricarsi |
| Disturbi persistenti | Compresse da 2,5 mg |
| Anziani o debilitati | 1–2 mg/die in dosi suddivise |
Sospensione — il RCP usa parole forti.
«L’interruzione brusca o la rapida riduzione del dosaggio di lorazepam dopo un uso continuativo possono scatenare sintomi da astinenza che possono essere pericolosi per la vita e/o da rimbalzo.»
Pericolosi per la vita non è un’esagerazione: l’astinenza da benzodiazepine può dare crisi convulsive e delirium, esattamente come l’astinenza alcolica. Il RCP prescrive quindi di «interrompere il trattamento gradualmente o di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio».
Nel paziente in terapia da anni, questo significa riduzioni del 5–10% ogni 2–4 settimane, non “dimezziamo e vediamo”.
«L’interruzione brusca o la rapida riduzione del dosaggio di lorazepam dopo un uso continuativo possono scatenare sintomi da astinenza che possono essere pericolosi per la vita e/o da rimbalzo.»
Pericolosi per la vita non è un’esagerazione: l’astinenza da benzodiazepine può dare crisi convulsive e delirium, esattamente come l’astinenza alcolica. Il RCP prescrive quindi di «interrompere il trattamento gradualmente o di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio».
Nel paziente in terapia da anni, questo significa riduzioni del 5–10% ogni 2–4 settimane, non “dimezziamo e vediamo”.
6Farmacocinetica
| Assorbimento | Rapido per via orale. Picco plasmatico a 2–3 ore. |
|---|---|
| Emivita | 12–16 ore (lorazepam non coniugato) |
| Legame proteico | ~90% |
| Metabolismo | Glucuronazione diretta → glucuronide inattivo. Nessun metabolita attivo. Non substrato del CYP450. |
| Eliminazione | 70–75% della dose escreto come glucuronide nelle urine. |
| Linearità | Livelli plasmatici proporzionali alla dose. |
| Accumulo | Nessuna prova di accumulo eccessivo anche per periodi fino a 6 mesi. Nessuna induzione enzimatica. |
Il vantaggio nascosto della glucuronazione. La glucuronazione è una via metabolica robusta: resiste bene all’invecchiamento e alla cirrosi molto meglio dell’ossidazione via CYP. Un paziente ottantenne cirrotico che metabolizza il diazepam con un’emivita di giorni, metabolizza il lorazepam quasi come un ventenne.
Questo è ciò che rende il lorazepam il farmaco dell’astinenza alcolica in paziente con epatopatia — una situazione in cui il diazepam, accumulandosi, può precipitare un’encefalopatia. Non è un dettaglio farmacocinetico: è una decisione che cambia esiti.
Questo è ciò che rende il lorazepam il farmaco dell’astinenza alcolica in paziente con epatopatia — una situazione in cui il diazepam, accumulandosi, può precipitare un’encefalopatia. Non è un dettaglio farmacocinetico: è una decisione che cambia esiti.
7Farmacodinamica
Il lorazepam è un modulatore allosterico positivo del recettore GABA-A: si lega al sito benzodiazepinico e aumenta la frequenza di apertura del canale del cloro in presenza di GABA. Ne derivano gli effetti ansiolitico, sedativo-ipnotico, anticonvulsivante, miorilassante e amnesizzante.
Rispetto al diazepam, il lorazepam è circa 10 volte più potente a parità di peso (1 mg ≈ 10 mg di diazepam) e ha una maggiore affinità recettoriale, con una dissociazione più lenta dal recettore.
Perché il lorazepam amnesizza tanto. L’effetto amnesizzante anterogrado del lorazepam è particolarmente marcato — al punto che è usato deliberatamente in premedicazione anestesiologica. Il paziente rimane collaborante ma non fisserà la memoria di ciò che accade. In clinica questo è un’arma a doppio taglio: utile in una procedura sgradevole, problematico in un paziente che deve ricordare istruzioni, e potenzialmente pericoloso in un anziano che non ricorderà di aver già preso la compressa.
8Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo, agli eccipienti o alle benzodiazepine
- Miastenia gravis
- Grave insufficienza respiratoria
- Sindrome da apnea notturna
- Grave insufficienza epatica
- Glaucoma ad angolo stretto
- Gravidanza e allattamento
Oppioidi — l’avvertenza in testa al §4.4. Il RCP apre le avvertenze speciali con questa frase: «L’uso concomitante di Tavor e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine con oppioidi deve essere riservata ai pazienti [per i quali non esistano alternative].»
Chiedete sempre. Ogni volta.
Chiedete sempre. Ogni volta.
Effetti indesiderati principali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Neurologici | Sedazione · Sonnolenza · Atassia · Vertigini · Debolezza muscolare · Sedazione residua diurna |
| Cognitivi | Amnesia anterograda (marcata) · Compromissione dell’attenzione e della memoria |
| Anziano ⚠ | Cadute e fratture — la combinazione di sedazione, atassia e rilassamento muscolare è la ragione per cui le benzodiazepine sono nella lista di Beers dei farmaci potenzialmente inappropriati nell’anziano. Confusione e delirium. |
| Paradossi | Agitazione, irritabilità, aggressività, disinibizione. Più frequenti in anziani e bambini. |
| Dipendenza ⚠ | Tolleranza · Dipendenza fisica anche a dosi terapeutiche · Sindrome d’astinenza potenzialmente pericolosa per la vita (crisi convulsive, delirium) |
La domanda da farsi prima di firmare la ricetta. Non «questo paziente ha ansia?» — ma: «che cosa succede fra otto settimane?»
Se la risposta è «avrà finito la psicoterapia», o «l’SSRI avrà fatto effetto», o «sarà passato il lutto» — allora il lorazepam è lo strumento giusto: un ponte. Se la risposta è «non lo so», allora quel ponte non porta da nessuna parte, e fra due anni si starà discutendo di come sospenderlo.
Se la risposta è «avrà finito la psicoterapia», o «l’SSRI avrà fatto effetto», o «sarà passato il lutto» — allora il lorazepam è lo strumento giusto: un ponte. Se la risposta è «non lo so», allora quel ponte non porta da nessuna parte, e fra due anni si starà discutendo di come sospenderlo.
Nota metodologica. Indicazioni, posologia, durate massime di trattamento, farmacocinetica e controindicazioni sono estratte dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Tavor® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Le equivalenze di dose fra benzodiazepine (sezione 7) e le raccomandazioni pratiche sullo scalaggio in terapia cronica (sezione 5) integrano il RCP con la letteratura clinica e sono dichiarate come tali. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.