Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici

Pimozide

Antagonista D2 potente e selettivo, con emivita di circa 55 ore e una sola somministrazione al mattino. Poco sedativo, ben tollerato soggettivamente — ma con un rischio di prolungamento del QT che ne governa oggi ogni aspetto prescrittivo.

Dott. Valerio Rosso ·Dati clinici verificati: luglio 2026

Denominazione comunePimozide

Formula brutaC₂₈H₂₉F₂N₃O

Peso molecolare461,56 g/mol

Codice ATCN05AG02

1Struttura e proprietà chimiche

Figura 1 — Struttura della pimozide: difenilbutilpiperidina, con la catena 4,4-bis(4-fluorofenil)butilica a un capo e il benzimidazolinone all’altro. Struttura generata da SMILES canonico; formula bruta e peso molecolare calcolati dalla struttura.

Denominazione comune (INN)	Pimozide
Nome chimico (IUPAC)	3-[1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperidin-4-il]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-one
Formula bruta	C₂₈H₂₉F₂N₃O
Peso molecolare	461,56 g/mol
Classe chimica	Difenilbutilpiperidina
Codice ATC	N05AG02

Una classe a sé. La pimozide non è un butirrofenone, anche se le somiglia: è il capostipite delle difenilbutilpiperidine, nate nei laboratori Janssen dalla stessa scuola che aveva prodotto l’aloperidolo. La differenza chiave è il gruppo carbonilico sostituito da un carbonio bis-arilico: il risultato è una molecola estremamente lipofila, con un’emivita di circa 55 ore — la più lunga fra gli antipsicotici orali classici. Da qui la sua caratteristica clinica: una sola somministrazione al mattino.

2Storia

La pimozide è sintetizzata da Paul Janssen nel 1963, appena cinque anni dopo l’aloperidolo. L’obiettivo dichiarato era ottenere un antagonista D2 altamente selettivo e a lunghissima durata d’azione — un neurolettico che si potesse dare una volta al giorno, o addirittura a giorni alterni, in un’epoca in cui la scarsa aderenza era già il problema centrale della schizofrenia cronica.

Il risultato fu una molecola di grande purezza farmacologica: pochissimo antistaminico, pochissimo anticolinergico, pochissimo sedativo. La pimozide non “stordisce”. È questa la ragione per cui, negli anni Settanta e Ottanta, si guadagnò una reputazione particolare: era il neurolettico dei pazienti che dovevano restare lucidi, e dei quadri deliranti a nucleo circoscritto — il delirio parassitario (di Ekbom), la dismorfofobia delirante, il delirio erotomanico — dove diventò per un lungo periodo il trattamento di riferimento della letteratura.

La sua fortuna si è però incrinata negli anni Novanta, quando è diventato chiaro che la stessa purezza recettoriale conviveva con un problema serio: il blocco dei canali del potassio hERG e il conseguente prolungamento del QT. Da allora la pimozide è, di fatto, un farmaco sotto sorveglianza: ancora prezioso, ma da usare con l’ECG in mano.

3Indicazioni autorizzate in Italia

Dal RCP di Orap® (§4.1). Il testo è di impianto storico e va letto per intero:

Terapia antipsicotica di mantenimento di lunga durata in pazienti psicotici cronici ed acuti sensibili agli effetti antipsicotici specifici dei neurolettici — è l’indicazione principale, e la parola chiave è «di base»;
Terapia d’attacco in pazienti ambulatoriali od ospedalizzati da poco tempo o riammessi, purché agitazione psicomotoria, aggressività o stati ansiosi gravi NON costituiscano i sintomi dominanti;
Casi limite tra forme schizofreniche e forme nevrotiche (es. stati paranoidi e schizoidi) che implicano difficoltà di rapporti sociali.

Il RCP aggiunge che «l’impiego del prodotto ad alte dosi deve essere limitato agli Ospedali e Case di Cura con le indicazioni ridotte al trattamento dei casi resistenti».

La riga più importante è quella negativa. «Purché l’agitazione psicomotoria, l’aggressività o stati ansiosi particolarmente gravi non costituiscano i sintomi dominanti»: il RCP dice, in altre parole, che la pimozide non è un sedativo e non va usata come tale. È l’opposto della clotiapina. Chi cerca di calmare un paziente agitato con la pimozide sta usando lo strumento sbagliato — e, peraltro, uno con un rischio cardiaco che non giustifica quell’uso.

4Nomi commerciali in Italia

Orap®	Compresse da 4 mg (in passato anche 1 mg). Unica specialità disponibile in Italia; nessun generico.

5Posologia

Dal RCP (§4.2). «Poiché la risposta individuale ai farmaci antipsicotici è variabile, il dosaggio di pimozide deve essere stabilito caso per caso sotto stretta sorveglianza medica.»

Fase	Dose	Note
Dose iniziale (adulto)	1–2 mg/die	Secondo peso corporeo e gravità dei sintomi.
Titolazione	+2–4 mg	Incrementi a intervalli non inferiori a una settimana.
Mantenimento	1–8 mg/die	Dose ottimale abituale. Somministrazione unica, al mattino.
Dose massima	20 mg/die	Solo all’occorrenza e progressivamente. Il paziente va rivalutato con regolarità per verificare che sia trattato con la dose minima efficace.
Metabolizzatori lenti CYP2D6	max 4 mg/die	Il RCP raccomanda la genotipizzazione del CYP2D6 per dosi ≥ 4 mg/die. Nei metabolizzatori lenti: non superare 4 mg/die e non aumentare la dose prima di 14 giorni.
Anziani	Posologia da stabilire con attenzione; valutare la riduzione delle dosi indicate.
Minori	Il RCP italiano non definisce uno schema pediatrico per Orap. Non raccomandata sotto i 18 anni.

Niente succo di pompelmo. Il RCP lo scrive esplicitamente: «Non assumere succo di pompelmo durante la terapia con ORAP». Il pompelmo inibisce il CYP3A4 intestinale e può far salire le concentrazioni di pimozide — con un farmaco che prolunga il QT, questo non è un dettaglio dietetico ma una questione di sicurezza cardiaca. Nel passaggio da un altro neurolettico alla pimozide, il RCP raccomanda inoltre di ridurre gradualmente il farmaco precedente, senza sospensioni brusche.

6Farmacocinetica

Assorbimento	> 50% della dose orale.
T_max	6–8 ore (range 4–12 ore).
Distribuzione	Non influenzata dalla via di somministrazione: ~10% fegato, 0,7% sangue, 0,1% cervello. Il farmaco si localizza nell’ipofisi e nel nucleo caudato.
Metabolismo	Significativo effetto di primo passaggio. Catalizzato principalmente da CYP3A4 e CYP2D6, in misura minore da CYP1A2. N-dealchilazione estesa. Due metaboliti principali: 1-(4-piperidil)-2-benzimidazolinone e acido 4,4-bis(4-fluorofenil)butirrico — entrambi privi di attività antipsicotica.
Emivita	~55 ore nei pazienti schizofrenici.
Eliminazione	Renale, quasi esclusivamente come metaboliti; solo una frazione minima immodificata nelle urine.
Variabilità	Differenza interindividuale nell’AUC di 13 volte, con analoga variazione dei picchi sierici.

Tredici volte. È il numero che dovrebbe restare in mente. Due pazienti, stessa dose, possono avere esposizioni plasmatiche che differiscono di un ordine di grandezza. Il RCP stesso ammette con candore che «il significato di ciò non è chiaro dal momento che ci sono poche correlazioni tra i livelli plasmatici e i dati clinici». Ma per un farmaco che prolunga il QT in modo dose-dipendente, quella variabilità non è un’astrazione teorica: è la ragione per cui si titola lentamente, si genotipizza il 2D6 sopra i 4 mg e si fa l’ECG.

7Farmacodinamica

La pimozide è un antagonista D2 potente e altamente selettivo. È, fra gli antipsicotici classici, uno dei più “puliti” dal punto di vista recettoriale:

D2 — antagonismo potente: è il meccanismo antipsicotico, con occupazione striatale elevata anche a dosi basse;
Canali del calcio — la pimozide blocca i canali del calcio voltaggio-dipendenti, una proprietà insolita in classe;
Canali hERG (I_Kr) — il vero problema: il blocco della corrente rettificante ritardata del potassio allunga la ripolarizzazione ventricolare e quindi il QT;
H1, M1, α1 — affinità bassa: da qui la scarsa sedazione, la scarsa ipotensione e i pochi effetti anticolinergici.

Il prezzo della selettività. La pimozide illustra bene un principio che vale in tutta la farmacologia: un farmaco “più selettivo” non è automaticamente “più sicuro”. La pimozide è pulita sui recettori che generano sedazione e bocca secca, e proprio per questo il paziente la tollera bene soggettivamente — ma è sporca su un canale ionico cardiaco che nessuno sente e che può uccidere. Gli effetti collaterali percepiti e i rischi reali non coincidono. È una lezione che vale la pena tenere in tasca ogni volta che un paziente dice “questo lo tollero benissimo”.

8Effetti collaterali e controindicazioni

Il QT è il centro della scheda. La pimozide è, insieme al sertindolo e alla tioridazina, uno degli antipsicotici a più alto rischio di prolungamento del QT e di torsione di punta. Il RCP la controindica in un elenco lungo e preciso di situazioni cardiache. L’ECG basale e il monitoraggio in corso di titolazione non sono un’opzione: sono parte della prescrizione.

Controindicazioni (§4.3)

Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
Stati comatosi di qualsiasi origine
Depressione endogena e morbo di Parkinson
Gravidanza
Malattie cardiache clinicamente significative: infarto miocardico acuto recente, insufficienza cardiaca scompensata, aritmie trattate con antiaritmici di classe Ia e III
Prolungamento dell’intervallo QTc
Storia familiare di aritmia o torsione di punta
Ipopotassiemia non corretta
Uso concomitante di farmaci che prolungano il QTc
Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 (azolici antimicotici, inibitori della proteasi, macrolidi, nefazodone) e di inibitori del CYP2D6 (chinidina)

Reazioni avverse (§4.8 — incidenza ≥2%, studi controllati vs placebo, n=165 vs 134)

Sistema	Reazione	Pimozide	Placebo
Cute	Iperidrosi	13%	7%
Rene / vie urinarie	Nicturia	12%	6%
Sistema nervoso	Vertigini	11%	6%
Sistema nervoso	Sonnolenza	11%	7%
Psichiatria	Insonnia	7%	2%
Sistema nervoso	Mal di testa	7%	4%
Gastrointestinale	Costipazione	7%	1%
Rene / vie urinarie	Pollachiuria	7%	2%
Metabolismo	Anoressia	6%	1%
Gastrointestinale	Secchezza delle fauci	5%	2%
Sistema nervoso	Tremore	4%	1%
Sistema nervoso	Letargia	3%	1%
Gastrointestinale	Vomito	3%	1%
Cute	Iperattività ghiandole sebacee	3%	1%
Occhio	Visione offuscata	2%	0%
Riproduzione	Disfunzione erettile	2%	1%
Generali	Prostrazione	2%	1%

Oltre a questi: sintomi extrapiramidali dose-dipendenti, discinesia tardiva nel trattamento prolungato, iperprolattinemia, e — l’evento raro ma grave — aritmie ventricolari e torsione di punta. La sindrome maligna da neurolettici resta possibile con qualunque antagonista D2.

Nota metodologica. Indicazioni, posologia, farmacocinetica, controindicazioni e tabella delle reazioni avverse sono estratte dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Orap® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina; le percentuali della tabella riproducono i dati aggregati dei 7 studi in doppio cieco controllati verso placebo citati dal RCP. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica, non citati a memoria. Il profilo recettoriale della sezione 7 integra il RCP con la letteratura consolidata sulla classe ed è da intendersi come orientativo. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.

Documentazione ufficiale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.

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