Pimozide

1Struttura e proprietà chimiche

2Storia

La pimozide è sintetizzata da Paul Janssen nel 1963, appena cinque anni dopo l’aloperidolo. L’obiettivo dichiarato era ottenere un antagonista D2 altamente selettivo e a lunghissima durata d’azione — un neurolettico che si potesse dare una volta al giorno, o addirittura a giorni alterni, in un’epoca in cui la scarsa aderenza era già il problema centrale della schizofrenia cronica.

Il risultato fu una molecola di grande purezza farmacologica: pochissimo antistaminico, pochissimo anticolinergico, pochissimo sedativo. La pimozide non “stordisce”. È questa la ragione per cui, negli anni Settanta e Ottanta, si guadagnò una reputazione particolare: era il neurolettico dei pazienti che dovevano restare lucidi, e dei quadri deliranti a nucleo circoscritto — il delirio parassitario (di Ekbom), la dismorfofobia delirante, il delirio erotomanico — dove diventò per un lungo periodo il trattamento di riferimento della letteratura.

La sua fortuna si è però incrinata negli anni Novanta, quando è diventato chiaro che la stessa purezza recettoriale conviveva con un problema serio: il blocco dei canali del potassio hERG e il conseguente prolungamento del QT. Da allora la pimozide è, di fatto, un farmaco sotto sorveglianza: ancora prezioso, ma da usare con l’ECG in mano.

3Indicazioni autorizzate in Italia

Dal RCP di Orap® (§4.1). Il testo è di impianto storico e va letto per intero:

• Terapia antipsicotica di mantenimento di lunga durata in pazienti psicotici cronici ed acuti sensibili agli effetti antipsicotici specifici dei neurolettici — è l’indicazione principale, e la parola chiave è «di base»;
• Terapia d’attacco in pazienti ambulatoriali od ospedalizzati da poco tempo o riammessi, purché agitazione psicomotoria, aggressività o stati ansiosi gravi NON costituiscano i sintomi dominanti;
• Casi limite tra forme schizofreniche e forme nevrotiche (es. stati paranoidi e schizoidi) che implicano difficoltà di rapporti sociali.

Il RCP aggiunge che «l’impiego del prodotto ad alte dosi deve essere limitato agli Ospedali e Case di Cura con le indicazioni ridotte al trattamento dei casi resistenti».

4Nomi commerciali in Italia

5Elenco completo dei marchi

Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.

6Posologia

Dal RCP (§4.2). «Poiché la risposta individuale ai farmaci antipsicotici è variabile, il dosaggio di pimozide deve essere stabilito caso per caso sotto stretta sorveglianza medica.»

7Farmacocinetica

8Farmacodinamica

La pimozide è un antagonista D2 potente e altamente selettivo. È, fra gli antipsicotici classici, uno dei più “puliti” dal punto di vista recettoriale:

• D2 — antagonismo potente: è il meccanismo antipsicotico, con occupazione striatale elevata anche a dosi basse;
• Canali del calcio — la pimozide blocca i canali del calcio voltaggio-dipendenti, una proprietà insolita in classe;
• Canali hERG (I_Kr) — il vero problema: il blocco della corrente rettificante ritardata del potassio allunga la ripolarizzazione ventricolare e quindi il QT;
• H1, M1, α1 — affinità bassa: da qui la scarsa sedazione, la scarsa ipotensione e i pochi effetti anticolinergici.

9Effetti collaterali e controindicazioni

Controindicazioni (§4.3)

• Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
• Stati comatosi di qualsiasi origine
• Depressione endogena e morbo di Parkinson
• Gravidanza
• Malattie cardiache clinicamente significative: infarto miocardico acuto recente, insufficienza cardiaca scompensata, aritmie trattate con antiaritmici di classe Ia e III
• Prolungamento dell’intervallo QTc
• Storia familiare di aritmia o torsione di punta
• Ipopotassiemia non corretta
• Uso concomitante di farmaci che prolungano il QTc
• Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 (azolici antimicotici, inibitori della proteasi, macrolidi, nefazodone) e di inibitori del CYP2D6 (chinidina)

Reazioni avverse (§4.8 — incidenza ≥2%, studi controllati vs placebo, n=165 vs 134)

Oltre a questi: sintomi extrapiramidali dose-dipendenti, discinesia tardiva nel trattamento prolungato, iperprolattinemia, e — l’evento raro ma grave — aritmie ventricolari e torsione di punta. La sindrome maligna da neurolettici resta possibile con qualunque antagonista D2.

10Domande frequenti

Perché mi hanno chiesto un ECG prima di iniziare l'Orap?

Perché la pimozide blocca i canali del potassio hERG e allunga la ripolarizzazione ventricolare, cioè il QT. Insieme a sertindolo e tioridazina è fra gli antipsicotici a più alto rischio di prolungamento del QT e di torsione di punta. Il documento registrativo la controindica in caso di QTc prolungato, storia familiare di aritmia o torsione di punta, ipopotassiemia non corretta, malattie cardiache clinicamente significative e uso di altri farmaci che allungano il QT. L'ECG basale e il monitoraggio in titolazione fanno parte della prescrizione.

Posso bere succo di pompelmo durante la terapia con Orap?

No, e il documento registrativo lo scrive esplicitamente: «Non assumere succo di pompelmo durante la terapia con ORAP». Il pompelmo inibisce il CYP3A4 intestinale, uno dei due enzimi principali che metabolizzano la pimozide, e può far salire le concentrazioni plasmatiche del farmaco. In una molecola che prolunga il QT in modo dose-dipendente non è un dettaglio dietetico ma una questione di sicurezza cardiaca. La stessa logica vale per gli inibitori del CYP3A4 controindicati: azolici antimicotici, inibitori della proteasi, macrolidi, nefazodone.

Perché si prende una sola volta al giorno, al mattino?

Perché la pimozide ha un'emivita di circa 55 ore, la più lunga fra gli antipsicotici orali classici: la molecola è estremamente lipofila e resta in circolo a lungo. Il documento registrativo prevede infatti una somministrazione unica al mattino, con dose di mantenimento abituale fra 1 e 8 mg al giorno. La stessa lentezza spiega perché la titolazione sia lenta: gli incrementi di 2-4 mg vanno fatti a intervalli non inferiori a una settimana, e nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 non prima di quattordici giorni.

Che cos'è il test del CYP2D6 e perché me lo propongono?

Il documento registrativo raccomanda la genotipizzazione del CYP2D6 per dosi pari o superiori a 4 mg al giorno. Nei metabolizzatori lenti la dose non deve superare i 4 mg al giorno e non va aumentata prima di quattordici giorni. Il motivo è l'ampiezza della variabilità: la differenza interindividuale nell'AUC è di tredici volte, con analoga variazione dei picchi sierici. Due persone alla stessa dose possono avere esposizioni che differiscono di un ordine di grandezza, e su un farmaco che allunga il QT in modo dose-dipendente quella variabilità pesa.

Serve a calmare l'agitazione?

No, e il documento registrativo lo dice per esclusione: la terapia d'attacco è prevista solo purché agitazione psicomotoria, aggressività o stati ansiosi gravi non costituiscano i sintomi dominanti. La pimozide è un antagonista D2 potente e molto selettivo, con affinità bassa per i recettori H1, M1 e α1: non seda, non dà ipotensione, non secca la bocca. Chi cerca di calmare un paziente agitato con la pimozide sta usando lo strumento sbagliato, per di più con un rischio cardiaco che quell'uso non giustifica.

La tollero bene: vuol dire che per me è sicura?

Non necessariamente, ed è la lezione centrale di questa molecola. La pimozide è pulita proprio sui recettori che generano gli effetti che il paziente sente — sedazione, bocca secca, ipotensione — e per questo viene tollerata bene sul piano soggettivo. È però attiva su un canale ionico cardiaco che nessuno percepisce e che può uccidere. Gli effetti collaterali percepiti e i rischi reali non coincidono. La sorveglianza cardiaca serve esattamente perché il rischio che conta non dà sintomi.