Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ipnotici, sedativi e farmaci circadiani
Zopiclone
Chi sceglie lo zopiclone pensando «è uno Z, quindi è più sicuro» commette un errore che il RCP smentisce nella prima riga della farmacodinamica: a differenza dello zolpidem, lo zopiclone è miorilassante. Nell anziano si comporta come una benzodiazepina.
Denominazione comuneZopiclone
Formula brutaC17H17ClN6O3
Peso molecolare388,82 g/mol
Codice ATCN05CF01
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Zopiclone |
|---|---|
| Formula bruta | C17H17ClN6O3 |
| Peso molecolare | 388,82 g/mol |
| Classe chimica | Ciclopirrolone — «farmaco Z», non benzodiazepina |
| Codice ATC | N05CF01 |
Terza famiglia chimica, stesso recettore. Lo zolpidem è un’imidazopiridina, lo zopiclone è un ciclopirrolone, e le benzodiazepine sono benzodiazepine. Tre scheletri chimici che non hanno nulla in comune — e che finiscono tutti sullo stesso sito del GABA-A.
È una lezione di farmacologia che vale più di molti trattati: la classe chimica non predice la classe farmacologica. E, di conseguenza, non predice il rischio.
È una lezione di farmacologia che vale più di molti trattati: la classe chimica non predice la classe farmacologica. E, di conseguenza, non predice il rischio.
2Breve storia
Lo zopiclone (Rhône-Poulenc, anni Ottanta) è il capostipite dei «farmaci Z» — arrivato prima dello zolpidem, e come lui venduto sull’argomento della non-benzodiazepinicità.
Ma c’è una differenza sostanziale rispetto allo zolpidem, e il RCP la dichiara senza ambiguità: lo zopiclone non è selettivo. Ha «sedazione, ansiolisi, effetto anticonvulsivo, miorilassamento» — cioè l’intero profilo farmacologico di una benzodiazepina. La sua unica reale differenza è la chimica. E la chimica, sul recettore, non conta.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP (§4.1), verbatim:
«Trattamento a breve termine dell’insonnia.
Le benzodiazepine e le sostanze benzodiazepino-simili sono indicate solamente in caso di disturbo grave, disabilitante o tale da esporre il paziente a profondo malessere.»
4Nomi commerciali in Italia
| Zopiclone (generici) | Compresse rivestite con film 7,5 mg |
|---|---|
| Imovane® | Marchio storico della molecola |
5Posologia
| Popolazione | Dose |
|---|---|
| Adulti | 7,5 mg (una compressa) |
| Anziani ⚠ | Iniziare con 3,75 mg |
| Insufficienza epatica | Iniziare con 3,75 mg |
| Insufficienza respiratoria cronica | Iniziare con 3,75 mg |
| < 18 anni | Controindicato |
| Durata | Da alcuni giorni a 2 settimane, massimo 4 settimane inclusa la sospensione |
6Farmacocinetica
| Assorbimento | Rapido. Picco a 1,5–2 ore. Cmax ~30 ng/ml (3,75 mg) e ~60 ng/ml (7,5 mg). Non influenzato dal cibo. |
|---|---|
| Legame proteico | Almeno 45%, non saturabile |
| Emivita di eliminazione | ~5 ore alle dosi consigliate |
| Accumulo | Nessuno dopo somministrazioni ripetute; differenze individuali di scarsa entità |
| Metaboliti | N-ossido (attivo negli animali, emivita ~4,5 h) e N-demetil (inattivo, ~7,4 h) |
| Eliminazione | Prevalentemente metabolica: clearance renale 8,4 ml/min contro una clearance plasmatica di 232 ml/min |
| Latte materno | < 1% della dose materna |
Cinque ore: il punto dolce, e il punto debole. Rispetto allo zolpidem (2,4 h), lo zopiclone copre meglio la seconda metà della notte. È il motivo per cui, nella pratica, si sceglie quando il problema del paziente non è addormentarsi ma restare addormentato — i risvegli delle quattro del mattino.
Il rovescio, prevedibile: più sedazione residua al risveglio. Cinque ore di emivita significa che alle sette del mattino, in chi ha preso la compressa a mezzanotte, c’è ancora farmaco circolante. Nell’anziano, dove il metabolismo rallenta, questo diventa rischio di caduta. Da qui il dimezzamento della dose iniziale.
CYP3A4, e qui la lista è lunga: macrolidi, azoli antimicotici, inibitori della proteasi dell’HIV e succo di pompelmo aumentano i livelli plasmatici. L’eritromicina, da sola, aumenta l’AUC dell’80%. Il RCP raccomanda di considerare una riduzione di dose.
Il rovescio, prevedibile: più sedazione residua al risveglio. Cinque ore di emivita significa che alle sette del mattino, in chi ha preso la compressa a mezzanotte, c’è ancora farmaco circolante. Nell’anziano, dove il metabolismo rallenta, questo diventa rischio di caduta. Da qui il dimezzamento della dose iniziale.
CYP3A4, e qui la lista è lunga: macrolidi, azoli antimicotici, inibitori della proteasi dell’HIV e succo di pompelmo aumentano i livelli plasmatici. L’eritromicina, da sola, aumenta l’AUC dell’80%. Il RCP raccomanda di considerare una riduzione di dose.
7Farmacodinamica
Dal RCP: lo zopiclone è «un farmaco ipnotico benzodiazepino-simile appartenente al gruppo dei ciclopirroloni. Le proprietà farmacologiche sono: sedazione, ansiolisi, effetto anticonvulsivo, miorilassamento. Tali effetti dipendono da un effetto agonistico specifico sui recettori a livello centrale appartenenti al GABA-A, complesso macromolecolare che regola l’apertura dei canali del cloro».
Rileggete quella lista: sedazione, ansiolisi, anticonvulsivo, miorilassamento. È esattamente il profilo di una benzodiazepina. Lo zopiclone non ha la selettività ω1 che lo zolpidem rivendica.
Il che significa, molto concretamente: miorilassamento. Cioè cadute. Nell’anziano, lo zopiclone si comporta più come una benzodiazepina che come uno zolpidem. Chi lo sceglie pensando «è uno Z, quindi è più sicuro» sta commettendo un errore che il RCP smentisce nella prima riga della sua farmacodinamica.
Il che significa, molto concretamente: miorilassamento. Cioè cadute. Nell’anziano, lo zopiclone si comporta più come una benzodiazepina che come uno zolpidem. Chi lo sceglie pensando «è uno Z, quindi è più sicuro» sta commettendo un errore che il RCP smentisce nella prima riga della sua farmacodinamica.
8Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3), verbatim
- Ipersensibilità al principio attivo o a un eccipiente
- Miastenia grave
- Insufficienza respiratoria grave
- Sindrome apneica durante il sonno
- Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni
- Insufficienza epatica grave
Effetti indesiderati e rischi
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Disgeusia ⚠ | Sapore amaro o metallico in bocca — è l’effetto più caratteristico e più comune dello zopiclone, e il motivo più frequente di abbandono. Persiste il giorno dopo. |
| Sedazione residua | Sonnolenza diurna, rallentamento — più marcati che con lo zolpidem, per l’emivita più lunga |
| Miorilassamento ⚠ | Presente (a differenza dello zolpidem) → cadute nell’anziano |
| Cognitivi | Amnesia anterograda, riduzione dell’attenzione |
| Psichiatrici | Reazioni paradosse, allucinazioni, incubi, agitazione |
| Parasonnie | Sonnambulismo e comportamenti complessi del sonno — segnalati per l’intera classe dei farmaci Z |
| Tolleranza e dipendenza ⚠ | Reali. Il RCP avverte che con le sostanze a breve emivita i fenomeni da sospensione «possono manifestarsi entro l’intervallo di dosaggio, soprattutto se la dose è elevata». |
| Astinenza | Insonnia di rimbalzo, ansia, tremore. Nei casi gravi, convulsioni. |
«Fenomeni da sospensione entro l’intervallo di dosaggio»: fermatevi un attimo su questa frase. Significa che l’astinenza può comparire fra una dose e l’altra — cioè durante la giornata, mentre il paziente sta ancora assumendo regolarmente il farmaco.
Il paziente non lo interpreta come astinenza. Lo interpreta come «sto peggiorando». E chiede di aumentare la dose. È il meccanismo esatto con cui si costruisce l’escalation — lo stesso dell’alprazolam, con la stessa dinamica farmacocinetica.
Se un paziente in terapia con zopiclone vi dice che «adesso sta peggio anche di giorno», prima di alzare la dose considerate seriamente che possa essere il farmaco stesso a produrre quel peggioramento.
Il paziente non lo interpreta come astinenza. Lo interpreta come «sto peggiorando». E chiede di aumentare la dose. È il meccanismo esatto con cui si costruisce l’escalation — lo stesso dell’alprazolam, con la stessa dinamica farmacocinetica.
Se un paziente in terapia con zopiclone vi dice che «adesso sta peggio anche di giorno», prima di alzare la dose considerate seriamente che possa essere il farmaco stesso a produrre quel peggioramento.
Oppioidi. Il RCP dedica un paragrafo esplicito: l’uso concomitante aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte.
Alcol. Potenzia tutto, e aumenta il rischio di parasonnie.
Alcol. Potenzia tutto, e aumenta il rischio di parasonnie.
Nota metodologica. Indicazioni, posologia, controindicazioni, avvertenze, farmacodinamica e farmacocinetica — inclusi l’emivita di ~5 ore, il picco a 1,5–2 h, il legame proteico ≥ 45%, le emivite dei metaboliti (4,5 h e 7,4 h), le clearance (renale 8,4 ml/min vs plasmatica 232 ml/min) e l’aumento dell’AUC dell’80% con eritromicina — sono estratti dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Anche l’elenco delle proprietà farmacologiche (sedazione, ansiolisi, anticonvulsivo, miorilassamento) e l’avvertenza sui fenomeni da sospensione entro l’intervallo di dosaggio sono citazioni testuali. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.