Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Zuclopentixolo
Tioxantene, isomero cis(Z) — l unico attivo. Una sola molecola, tre farmaci: orale, acetato a media durata (Acufase) e decanoato depot. Un caso esemplare di ingegneria farmacocinetica al servizio della clinica dell urgenza.
Denominazione comuneZuclopentixolo
Formula brutaC22H25ClN2OS
Peso molecolare400,96 g/mol
Codice ATCN05AF05
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Zuclopentixolo |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 2-[4-[(3Z)-3-(2-cloro-9H-tioxanten-9-ilidene)propil]piperazin-1-il]etanolo |
| Formula bruta | C22H25ClN2OS |
| Peso molecolare | 400,96 g/mol (base libera) |
| Classe chimica | Tioxantene |
| Codice ATC | N05AF05 |
| Sali ed esteri in Italia | Dicloridrato (orale) · Acetato (i.m. a breve durata) · Decanoato (depot) |
Il nome dice tutto: “zu-” sta per Z. Il clopentixolo esiste in due isomeri geometrici attorno al doppio legame esociclico: il cis(Z) e il trans(E). Solo il cis(Z) è farmacologicamente attivo sul D2 — il trans è essenzialmente inerte. Il farmaco moderno è quindi l’isomero puro, e il prefisso zu- lo dichiara. È un esempio chiaro di come, in farmacologia, la geometria della molecola sia il farmaco: la stessa formula bruta, lo stesso peso molecolare, e un’attività completamente diversa a seconda di come sono disposti gli atomi nello spazio.
2Storia
Lo zuclopentixolo nasce nei laboratori danesi Lundbeck negli anni Sessanta, dalla stessa linea di ricerca sui tioxanteni che aveva prodotto il flupentixolo. La sua vera innovazione, però, non è la molecola in sé: è l’ingegneria degli esteri.
Lundbeck realizza che, cambiando il gruppo esterificante sull’ossidrile, si può modulare a piacere la durata d’azione — e crea tre farmaci da una sola molecola:
- lo zuclopentixolo dicloridrato per via orale, a durata breve;
- lo zuclopentixolo acetato (Clopixol Acufase®), estere corto: i.m., copre 2–3 giorni con una sola iniezione;
- lo zuclopentixolo decanoato (Clopixol Depot®), estere lungo e molto lipofilo: i.m., copre 2–4 settimane.
L’Acufase è la vera invenzione. Prima dell’acetato, il clinico di fronte a un paziente psicotico acuto e agitato aveva due opzioni: un farmaco a durata brevissima (da ripetere ogni poche ore, con tutto ciò che comporta in termini di conflitto e contenzione) oppure un depot vero, che però impegna il paziente per un mese — una decisione enorme da prendere in urgenza. L’acetato riempie esattamente quel buco: una sola iniezione che copre due-tre giorni, il tempo necessario perché la crisi si sgonfi e si possa costruire una terapia orale concordata. È una soluzione farmacocinetica a un problema relazionale: dà al clinico tempo, e al paziente tregua.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Clopixol orale (gocce, compresse)
«Schizofrenia acuta e cronica ed altre sindromi dissociative caratterizzate da sintomi quali allucinazioni, agitazione, eccitamento psicomotorio, ostilità, aggressività e disturbi della sfera affettiva. Fase maniacale della psicosi maniaco-depressiva. Nelle sindromi mentali organiche (ritardo mentale) accompagnate da delirio, ipereccitabilità psicomotoria, agitazione.»
Clopixol Acufase® (acetato, 50 mg/ml i.m.)
«Trattamento iniziale delle sindromi dissociative acute, incluse la psicosi maniacale e le recrudescenze delle psicosi croniche.»
Clopixol Depot® (decanoato, 200 mg/ml i.m.)
«Sindromi dissociative acute e croniche nonché altre sindromi paranoidi ed allucinatorie, specie quando il quadro clinico è caratterizzato da ansietà ed inquietudine, ipereccitabilità psicomotoria e reazioni affettive.»
4Nomi commerciali in Italia
| Clopixol® | Gocce orali 20 mg/ml · Compresse rivestite 10 mg e 25 mg |
|---|---|
| Clopixol Acufase® | Soluzione iniettabile 50 mg/ml (zuclopentixolo acetato) — durata 2–3 giorni |
| Clopixol Depot® | Soluzione iniettabile a rilascio prolungato 200 mg/ml (zuclopentixolo decanoato) — durata 2–4 settimane |
5Posologia
Via orale
| Quadro | Dose | Note |
|---|---|---|
| Schizofrenia acuta, agitazione acuta, stati maniacali | 10–50 mg/die | Nei casi moderati/gravi: iniziare con 20 mg/die, aumentando di 10–20 mg ogni 2–3 giorni fino a 75 mg/die o più. |
| Schizofrenia cronica — mantenimento | 20–40 mg/die | |
| Agitazione in pazienti con ritardo mentale | 6–20 mg/die | Aumentabile a 25–40 mg/die secondo necessità. |
| Minori | «L’uso di Clopixol nei bambini non è raccomandato.» | |
Clopixol Acufase® (zuclopentixolo acetato, i.m.)
| Voce | Dato |
|---|---|
| Via | Iniezione intramuscolare profonda. «La tollerabilità locale è buona.» |
| Dose | 50–150 mg (1–3 ml), ripetibile se necessario ad intervalli di 2–3 giorni. |
| Seconda dose precoce | In alcuni pazienti è necessaria un’ulteriore dose dopo 24–48 ore dalla prima. |
| Transizione all’orale | Normalmente bastano 1–2 iniezioni. Poi, 2–3 giorni dopo l’ultima: zuclopentixolo orale 20–60 mg/die in dosi refratte, aumentabile di 10–20 mg/die fino a max 150 mg/die. |
| Minori | «Se ne sconsiglia la somministrazione.» |
Clopixol Depot® (zuclopentixolo decanoato, i.m.)
| Voce | Dato |
|---|---|
| Avvio | Il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero, sotto il controllo dello specialista. |
| Via | Iniezione intragluteale profonda. |
| Dose abituale | 200–400 mg (1–2 ml) ogni 2–4 settimane, in funzione dell’effetto terapeutico. |
| Inizio tipico | 100 mg i.m.; dopo una settimana o alla ricomparsa dei sintomi, seconda dose di 100–200 mg o superiore (al più tardi dopo 4 settimane). |
6Farmacocinetica
| Orale | «Clopixol viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale; i livelli ematici sono ben correlati alla dose somministrata. I metaboliti non possiedono attività farmacologica.» |
|---|---|
| Durata d’azione della base | «La durata d’azione del clopentixolo è relativamente breve.» — è il motivo per cui esistono gli esteri. |
| Decanoato (depot) | L’esterificazione con acido decanoico produce una sostanza altamente lipofila. In soluzione oleosa, dopo iniezione i.m., viene rilasciata molto lentamente nella fase acquosa circostante e poi idrolizzata a zuclopentixolo + acido decanoico. La durata prolungata deriva quindi dalla riduzione della velocità di passaggio del principio attivo nel liquido interstiziale e in circolo. Studi animali: azione di 10 giorni – 3 settimane dopo i.m. |
Come funziona davvero un depot. Il farmaco depot non è “un farmaco che dura di più”: è un profarmaco lipofilo intrappolato in un deposito oleoso. La velocità di rilascio non dipende dal metabolismo epatico ma dalla fisica della ripartizione olio/acqua. È questo che rende il profilo plasmatico così piatto — e che spiega perché, se un paziente ha un effetto avverso, non si può “spegnere” il farmaco: il deposito è lì e continuerà a rilasciare per settimane.
7Farmacodinamica
Il RCP è insolitamente informativo. Cito e traduco:
- D1 e D2 — i tioxanteni, e lo zuclopentixolo in particolare, presentano «un’elevata affinità sia per i recettori D-1 che per i recettori D-2»;
- L’effetto antistereotipico «non viene significativamente influenzato dal trattamento concomitante con anticolinergici»;
- Grazie all’elevata affinità D1, i tioxanteni «inducono minore supersensitivizzazione rispetto ad altri neurolettici, e conseguentemente minor possibilità di insorgenza di discinesia»;
- Azione sedativa immediata, oltre a quella antipsicotica: è un «potente neurolettico ad azione sedativa».
La tesi del D1 — interessante, ma da maneggiare con prudenza. L’argomento del RCP è affascinante: bloccando anche il D1, il tioxantene ridurrebbe la supersensitivizzazione dei recettori dopaminergici che si ritiene alla base della discinesia tardiva. È una ipotesi meccanicistica plausibile e sostenuta da dati preclinici. Ma va detto con onestà: non esiste una dimostrazione clinica robusta che lo zuclopentixolo dia meno discinesia tardiva degli altri antipsicotici di prima generazione, e infatti il RCP stesso elenca la discinesia tardiva fra gli effetti indesiderati non comuni. Un meccanismo teorico non è un beneficio clinico dimostrato. Vigilare comunque.
8Effetti collaterali e controindicazioni
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
- Intossicazione acuta da alcool, barbiturici e oppiacei
- Stati comatosi
Reazioni avverse (§4.8)
| Frequenza | Reazioni |
|---|---|
| Molto comune (≥1/10) | Sonnolenza · Acatisia · Ipercinesia · Ipocinesia · Sintomi extrapiramidali · Bocca secca |
| Comune | Tremore · Distonia · Ipertonia · Vertigini · Cefalea · Parestesia · Disturbi dell’attenzione · Amnesia · Andatura anomala · Disturbi dell’accomodazione, visione anomala · Tachicardia, palpitazioni · Congestione nasale, dispnea · Ipersecrezione salivare, costipazione |
| Non comune | Discinesia tardiva · Iperriflessia · Discinesia · Parkinsonismo · Sincope · Atassia · Disturbi del linguaggio · Ipotonia · Convulsioni · Emicrania · Crisi oculogire · Midriasi · Iperacusia, tinnito · Ipotensione, vampate |
| Raro | Prolungamento del QT all’ECG |
| Molto raro | Sindrome neurolettica maligna · Tromboembolia venosa |
Sindrome neurolettica maligna — chi è più a rischio. Il RCP di Clopixol è specifico su un punto importante: «Il rischio può essere maggiore con i farmaci più potenti. I casi ad esito fatale sono più spesso associati a pazienti con sindrome cerebrale organica pre-esistente, ritardo mentale ed abuso di oppiacei ed alcool.» È esattamente la popolazione in cui lo zuclopentixolo tende a essere usato — pazienti agitati, spesso con comorbilità organica o da sostanze. La coincidenza fra indicazione e fattore di rischio va tenuta a mente ogni volta che si firma la prescrizione.
Nota metodologica. Indicazioni, posologia, farmacocinetica, farmacodinamica, controindicazioni e frequenze delle reazioni avverse sono estratte dai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di Clopixol®, Clopixol Acufase® e Clopixol Depot® depositati presso AIFA e consultabili al link in testa alla pagina (documento unico contenente i tre RCP). Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica, non citati a memoria. Il box della sezione 7 segnala esplicitamente il divario fra l’ipotesi meccanicistica riportata dal RCP e il livello di evidenza clinica disponibile. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.