Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Citalopram
L’enantiomero R non aiuta sulla serotonina, ma contribuisce al blocco dei canali hERG: è lì che il racemo paga il conto.
1Struttura e proprietà chimiche
Il citalopram è un derivato ftalanico con un gruppo nitrile, un anello fluorofenilico e una catena dimetilamminopropilica. Ha un centro stereogenico, ed è commercializzato come miscela racemica: metà enantiomero S, metà enantiomero R.
L’attività di inibizione del SERT risiede quasi interamente nell’enantiomero S. Quell’enantiomero, isolato, è l’escitalopram. Le due schede vanno lette insieme: sono, letteralmente, la stessa molecola contata due volte.
2Storia
Il citalopram nasce nei laboratori della danese Lundbeck e arriva sul mercato nel 1989. Per un decennio è uno degli SSRI più prescritti in Europa, apprezzato per la sua selettività e per il basso potenziale di interazione.
Nel 2002, alla scadenza del brevetto, Lundbeck lancia l’escitalopram. Il citalopram diventa generico, costa pochissimo, e viene progressivamente marginalizzato dal marketing del suo stesso enantiomero.
Ma la sua storia ha un capitolo successivo, e non è di natura commerciale. Nel 2011 FDA ed EMA emettono un’allerta: il citalopram prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente. Le dosi massime vengono ridotte, e compaiono nel RCP controindicazioni cardiologiche che nessun altro SSRI — a parte l’escitalopram — porta con sé. Non è un farmaco superato: è un farmaco a cui abbiamo imparato tardi a fare l’elettrocardiogramma.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Sindromi depressive, in fase iniziale e come mantenimento delle ricadute e delle ricorrenze.
- Crisi di panico, con o senza agorafobia.
La copertura è più stretta di quella dell’escitalopram, che è autorizzato anche nell’ansia sociale, nell’ansia generalizzata e nel DOC.
Il RCP: il citalopram non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.
4Nomi commerciali
L’originatore è Elopram®; in Italia il citalopram è commercializzato anche come Seropram® e come numerose specialità equivalenti a nome del principio attivo (fra le altre Citalopram SUN, Citalopram Teva, Citalopram EG). Disponibile in compresse rivestite (10, 20, 40 mg) e in gocce orali.
5Posologia
Somministrazione in dose singola giornaliera, in qualunque momento del giorno, con o senza cibo.
| Indicazione / popolazione | Dose iniziale | Massimo |
|---|---|---|
| Depressione maggiore — adulti | 20 mg/die | 40 mg/die |
| Crisi di panico — adulti | 10 mg/die per la prima settimana, poi 20 mg/die | 40 mg/die. Il RCP segnala che la massima efficacia si raggiunge dopo 3 mesi |
| Anziani (> 65 anni) | Dose ridotta della metà: 10–20 mg/die | 20 mg/die |
| Sotto i 18 anni | Non deve essere usato | |
La riduzione della dose massima a 20 mg nell’over 65 non nasce da una generica cautela geriatrica: nasce dal QT. L’effetto sull’intervallo QT è dose-dipendente, e l’anziano — spesso in politerapia, spesso con squilibri elettrolitici — è il paziente in cui quel rischio si materializza. Superare i 20 mg in un ultrasessantacinquenne significa uscire dalla scheda tecnica su un parametro che può uccidere.
6Farmacocinetica
Assorbimento. Quasi completo e indipendente dal cibo; Tmax medio 3,8 ore. Biodisponibilità orale circa 80%.
Distribuzione. Volume di distribuzione circa 12,3 l/kg. Legame proteico inferiore all’80% — basso, come per l’escitalopram: riduce il rischio di spiazzare altri farmaci fortemente legati.
Metabolismo. Produce demetilcitalopram, didemetilcitalopram, citalopram-N-ossido e un derivato deaminato inattivo. Il RCP precisa che tutti i metaboliti attivi sono a loro volta SSRI, anche se più deboli del composto originario, e che il citalopram immodificato resta il composto predominante nel plasma.
Eliminazione. Emivita di circa 1,5 giorni (36 ore). Escrezione prevalentemente renale.
7Farmacodinamica
Il citalopram è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, e fra gli SSRI di prima generazione è uno dei più «puliti»: affinità trascurabile per i recettori muscarinici, istaminergici, adrenergici e dopaminergici.
Il punto che merita di essere compreso è il rapporto con il suo enantiomero. Nel racemo, l’attività sul SERT è quasi tutta dell’enantiomero S. L’enantiomero R è, sul trasportatore, sostanzialmente inerte — e secondo dati preclinici potrebbe addirittura interferire con il legame dell’S al sito allosterico, attenuandone l’effetto.
Sul piano cardiaco, però, i due enantiomeri non sono affatto equivalenti: il contributo al blocco dei canali hERG — quelli responsabili del prolungamento del QT — è attribuito in misura rilevante proprio all’enantiomero R. È il motivo per cui, a parità di potenza serotoninergica, il citalopram racemico porta con sé un carico cardiaco maggiore rispetto all’escitalopram, e per cui le sue dosi massime sono più basse in proporzione.
8Effetti collaterali
Il citalopram è controindicato:
- nei pazienti con noto prolungamento dell’intervallo QT o sindrome congenita del QT lungo;
- in co-somministrazione con medicinali noti per causare prolungamento del QT.
Insieme all’escitalopram, è l’unico SSRI con questa controindicazione esplicita. Nel paziente cardiopatico, in politerapia, con ipokaliemia o ipomagnesiemia, la scelta dell’SSRI non è indifferente. E il citalopram è, con l’escitalopram, l’SSRI su cui l’ECG basale ha senso.
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Gastrointestinale | Nausea (il più comune, generalmente transitorio), secchezza delle fauci, diarrea, stipsi |
| Sistema nervoso | Cefalea, sonnolenza o insonnia, tremore, capogiro |
| Sessuale | Calo della libido, eiaculazione ritardata, anorgasmia, disfunzione erettile |
| Altro | Iperidrosi; astenia; iponatriemia e SIADH (soprattutto nell’anziano); viraggio ipomaniacale; sanguinamenti |
| Alla sospensione | Sindrome da interruzione: con 36 ore di emivita è meno severa che con paroxetina o venlafaxina, ma va comunque effettuata una riduzione graduale |
Il citalopram non deve essere usato in combinazione con IMAO: il RCP riporta casi con quadro simile alla sindrome serotoninergica.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.