Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Amitriptilina
La differenza fra un triciclico e un SSRI non sta in ciò che fa sull’umore. Sta in tutto quello che fa oltre l’umore.
1Struttura e proprietà chimiche
Eccolo, il triciclico: tre anelli condensati — due benzenici che fiancheggiano un anello centrale a sette termini — con una catena laterale che porta un’ammina terziaria, dimetilata.
Quella struttura ingombrante e rigida è la ragione di tutto. Un nucleo così esteso e lipofilo si infila in troppi siti di legame: trasportatori delle monoamine, sì, ma anche recettori muscarinici, istaminergici H1, alfa-1 adrenergici, e canali del sodio cardiaci. I triciclici non sono farmaci «sporchi» per un difetto di progettazione: lo sono perché nessuno, negli anni Cinquanta, sapeva ancora che si potesse progettare la selettività.
Un dettaglio che tornerà: l’ammina è terziaria. Perdendo un metile diventa secondaria, e la molecola si trasforma in nortriptilina — che è il suo metabolita attivo, e un farmaco a sé.
2Storia
L’amitriptilina arriva in commercio nel 1961, sulla scia dell’imipramina — il primo antidepressivo della storia, scoperto per caso mentre si cercava un antipsicotico.
Per venticinque anni i triciclici sono il trattamento della depressione. Poi arrivano gli SSRI, e li spazzano via — non perché siano più efficaci, ma perché sono più tollerabili e, soprattutto, perché non uccidono in overdose.
Eppure l’amitriptilina non è scomparsa, e la sua sopravvivenza racconta qualcosa. È rimasta viva non come antidepressivo — dove è di fatto una terza scelta — ma come analgesico. Oggi, in Italia, viene prescritta molto più spesso per il dolore neuropatico, la cefalea tensiva e l’emicrania che per la depressione. È un farmaco che si è reinventato scendendo di dose.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Disturbo depressivo maggiore negli adulti.
- Dolore neuropatico negli adulti.
- Profilassi della cefalea tensiva cronica negli adulti.
- Profilassi dell’emicrania negli adulti.
- Enuresi notturna nei bambini di età pari o superiore a 6 anni, quando sia stata esclusa una patologia organica.
È l’indicazione più ampia di tutto il capitolo degli antidepressivi — e le ultime quattro voci non hanno nulla a che vedere con l’umore.
4Nomi commerciali
In Italia l’amitriptilina è commercializzata come Laroxyl® (compresse e gocce orali), Adepril®, Triptizol® e come specialità equivalenti a nome del principio attivo (fra le altre Amitriptilina EG, Amitriptilina Mylan, Amitriptilina DOC). La formulazione in gocce è essenziale per le dosi basse dell’uso analgesico e pediatrico.
5Posologia
| Indicazione | Dose iniziale | Titolazione e massimo |
|---|---|---|
| Depressione maggiore — adulti | 25 mg due volte al giorno (50 mg/die) | Incrementi di 25 mg a giorni alterni, fino a un massimo di 150 mg/die in due dosi |
| Depressione — anziani (> 65 anni) e cardiopatici | 10–25 mg/die | Fino a 100–150 mg/die in due dosi, secondo tollerabilità |
| Dolore neuropatico, cefalea tensiva cronica, emicrania — adulti | 10–25 mg la sera | Dose raccomandata 25–75 mg/die, la sera. Incrementi di 10–25 mg ogni 3–7 giorni. Oltre 100 mg con cautela; dose singola > 75 mg non raccomandata |
| Enuresi notturna — 6–10 anni | 10–20 mg (serve una forma farmaceutica adattata) | |
| Enuresi notturna — ≥ 11 anni | 25–50 mg, da assumere 1–1,5 ore prima di coricarsi | |
Il RCP è esplicito su due punti che non vanno saltati. Prima di iniziare l’amitriptilina per l’enuresi nel bambino, eseguire un ECG per escludere una sindrome del QT lungo. E la durata massima di un ciclo non deve superare i 3 mesi: se servono cicli ripetuti, va fatta una rivalutazione medica ogni 3 mesi. Alla fine, sospensione graduale.
Il RCP dice che «l’effetto analgesico si osserva in genere dopo 2–4 settimane», e alle dosi di 25–75 mg — cioè ben al di sotto di quelle antidepressive. Non è che il paziente soffre meno perché è meno depresso: l’amitriptilina potenzia le vie discendenti noradrenergiche e serotoninergiche che inibiscono il dolore a livello spinale, ed è un effetto indipendente. Vale la pena dirlo al paziente: sentirsi prescrivere «un antidepressivo» per il mal di testa, senza spiegazione, è il modo più sicuro per non fargli prendere la terapia.
6Farmacocinetica
Metabolismo. Epatico. Il metabolita principale è la nortriptilina, farmacologicamente attiva. Il CYP2D6 è centrale: il RCP raccomanda di considerare una dose più bassa di amitriptilina in caso di aggiunta di un inibitore potente del CYP2D6 — e cita esplicitamente bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina.
Popolazioni particolari. Nell’insufficienza renale può essere somministrata alle dosi abituali. Nella compromissione epatica si raccomanda cautela e, se possibile, la determinazione dei livelli sierici.
Fluoxetina e paroxetina sono potenti inibitori del CYP2D6, e l’amitriptilina è un suo substrato. Aggiungere un triciclico a un SSRI — manovra tutt’altro che rara nella depressione resistente — può far salire le concentrazioni di amitriptilina in modo sostanziale, con rischio di tossicità cardiaca. Non è una combinazione da fare a occhio.
7Farmacodinamica
L’amitriptilina inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina — il doppio meccanismo che gli SNRI avrebbero poi cercato di riprodurre in purezza.
Ma non si ferma lì, e il resto dell’elenco è il suo profilo clinico:
- Antagonismo muscarinico → secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, offuscamento visivo, confusione e deficit cognitivo nell’anziano.
- Antagonismo istaminergico H1 → sedazione marcata, aumento dell’appetito e di peso.
- Antagonismo alfa-1 adrenergico → ipotensione ortostatica, capogiri, cadute.
- Blocco dei canali del sodio cardiaci → rallentamento della conduzione, allargamento del QRS, aritmie. È questo che uccide in overdose.
La lezione che l’amitriptilina insegna, e che vale per tutta la psicofarmacologia, è questa: la differenza fra un triciclico e un SSRI non sta in ciò che il triciclico fa in più sull’umore. Sta in tutto quello che fa oltre l’umore. Il progresso, qui, è consistito nel togliere.
8Effetti collaterali e controindicazioni
- Infarto miocardico recente.
- Blocco cardiaco di qualsiasi grado, disturbi del ritmo cardiaco, insufficienza coronarica.
- Trattamento concomitante con IMAO.
| Meccanismo | Manifestazioni |
|---|---|
| Anticolinergico | Secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, offuscamento visivo, midriasi, tachicardia; nell’anziano: confusione, deficit cognitivo, delirium |
| Antistaminico | Sedazione, sonnolenza, aumento di peso |
| Alfa-litico | Ipotensione ortostatica, capogiri, cadute |
| Cardiaco | Allargamento del QRS, prolungamento del QT, aritmie |
| Altro | Tremore, sudorazione, disfunzioni sessuali, abbassamento della soglia convulsiva, viraggio ipomaniacale |
Il RCP elenca i sintomi del sovradosaggio, e vale la pena leggerli per intero: sintomi anticolinergici (midriasi, tachicardia, ritenzione urinaria, secchezza delle mucose, ridotta motilità intestinale); convulsioni; febbre; comparsa improvvisa di depressione del SNC; offuscamento della coscienza con progressione verso il coma; depressione respiratoria; sindrome di Brugada; e sintomi cardiaci: aritmie ventricolari, torsione di punta, fibrillazione.
Questo è il punto che decide la prescrizione. Una scorta di amitriptilina di poche settimane può essere letale se assunta in una volta sola — e l’indice terapeutico è stretto. In un paziente depresso con ideazione suicidaria, prescrivere un triciclico significa consegnargli il mezzo. È la ragione principale, più della tollerabilità, per cui gli SSRI hanno vinto: non curano meglio, ma non uccidono.
Carico anticolinergico, ipotensione ortostatica, sedazione: tre meccanismi che convergono su cadute, fratture e deterioramento cognitivo. L’amitriptilina è nella lista dei farmaci potenzialmente inappropriati nell’anziano (criteri di Beers). Se serve, si usa a dosi basse, sapendo esattamente cosa si sta accettando.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.