Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Lurasidone
Un paziente che lo prende a stomaco vuoto ne assorbe meno della metà. Se «non risponde», la prima domanda non è sulla dose.
1Struttura e proprietà chimiche
Un benzisotiazolo (con l’anello isotiazolico: azoto e zolfo) legato a una piperazina, poi a un cicloesano, e infine a una immide biciclica di tipo norbornanico — una struttura rigida e ingombrante.
Quella immide, in coda, è la ragione della lipofilia della molecola. Ed è, come vedremo, il motivo per cui il lurasidone si deve prendere a stomaco pieno.
2Storia
Sumitomo, 2010 negli Stati Uniti, 2014 in Europa. Il lurasidone arriva quando il mercato degli antipsicotici è ormai saturo, e per farsi spazio punta tutto su una sola cosa: la neutralità metabolica.
A quel punto era chiaro che il vero prezzo degli antipsicotici di seconda generazione non erano i sintomi extrapiramidali — quelli erano stati risolti — ma il metabolismo: dieci chili, il diabete, la dislipidemia, e vent’anni di vita in meno. Il lurasidone è progettato per non avere quel prezzo: nessuna affinità istaminergica H₁, nessuna muscarinica. E infatti, nei confronti diretti, è insieme all’aripiprazolo il più neutro della classe su peso, glicemia e lipidi.
Ha però due caratteristiche che ne complicano l’uso quotidiano, e che vanno conosciute prima di prescriverlo: il vincolo del pasto e la dipendenza assoluta dal CYP3A4.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
Schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 13 anni.
In Italia è l’unica indicazione registrata. (Negli Stati Uniti il lurasidone è approvato anche per la depressione bipolare, dove ha dati solidi — ma in Europa quell’indicazione non è stata concessa. Usarlo per quello, qui, è off-label.)
4Nomi commerciali
In Italia: Latuda® e generici (es. Lurasidone Teva®), compresse rivestite da 18,5 / 37 / 74 mg.
5Posologia
Il RCP: le compresse «devono essere assunte una volta al giorno durante un pasto». E spiega perché, con numeri che valgono più di qualsiasi raccomandazione generica:
assunto con il cibo, il lurasidone raggiunge una Cmax 2-3 volte più alta e un’AUC 1,5-2 volte maggiore rispetto al digiuno. Detto altrimenti: un paziente che prende il lurasidone a stomaco vuoto ne assorbe meno della metà. Non è un consiglio dietetico — è la differenza fra un farmaco che funziona e uno che non funziona. Se un paziente in lurasidone «non risponde», la prima domanda non è sulla dose: è «lo prende insieme a un pasto?».
| Popolazione | Dose |
|---|---|
| Adulti — dose iniziale | 37 mg/die. Nessuna titolazione graduale necessaria |
| Adulti — intervallo efficace | 37-148 mg/die. Massimo: 148 mg/die |
| Adolescenti dai 13 anni | Iniziale 37 mg/die; intervallo 37-74 mg/die. Massimo: 74 mg/die |
| Interruzione > 3 giorni (se assumeva > 111 mg) | Riprendere da 111 mg/die |
I dosaggi sembrano bizzarri — 18,5, 37, 74, 148 — ma hanno una spiegazione: sono le dosi in lurasidone base corrispondenti a 20, 40, 80 e 160 mg di lurasidone cloridrato, la forma usata negli studi americani.
6Farmacocinetica e controindicazioni
Il lurasidone è metabolizzato quasi esclusivamente dal CYP3A4. Il RCP quindi controindica — non «sconsiglia» — la co-somministrazione di:
Inibitori forti del CYP3A4: boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo.
Induttori forti del CYP3A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Guardate quell’elenco con occhio clinico. Ci sono dentro un antibiotico banale (claritromicina), un antimicotico da onicomicosi (itraconazolo), uno stabilizzante dell’umore (carbamazepina) e un integratore da banco (iperico). Sono tutte cose che un paziente può ricevere — o comprarsi — senza che nessuno pensi al lurasidone. È la molecola in cui la ricognizione farmacologica conta di più, e va rifatta a ogni visita.
Nota: anche il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4 intestinale e va evitato.
7Farmacodinamica
ATC N05AE05. Il RCP fornisce le affinità di legame in nanomolari — un livello di dettaglio raro, che vale la pena leggere:
| Recettore | Azione | Affinità (Ki) |
|---|---|---|
| D₂ dopaminergico | Antagonista | 0,994 nM |
| 5-HT₂A serotoninergico | Antagonista | 0,47 nM |
| 5-HT₇ serotoninergico | Antagonista | 0,495 nM |
| 5-HT₁A serotoninergico | Agonista parziale | 6,38 nM |
| α₂c adrenergico | Antagonista | 10,8 nM |
| α₂a adrenergico | Antagonista | 40,7 nM |
| Istaminergici H₁ | Nessun legame | |
| Muscarinici | Nessun legame | |
Le ultime due. «Non si lega ai recettori istaminergici né muscarinici»: è la frase che riassume tutto il senso di questa molecola. Niente H₁ → niente sedazione, niente aumento dell’appetito, niente aumento di peso. Niente muscarinico → niente secchezza, niente stipsi, niente delirium nell’anziano.
E il 5-HT₇. È un’affinità che il lurasidone ha in modo quasi unico fra gli antipsicotici (0,495 nM — praticamente pari a quella per il D₂). L’antagonismo 5-HT₇ è associato, nella ricerca preclinica, a effetti su tono dell’umore, cognizione e ritmi circadiani. È l’ipotesi farmacologica su cui poggia l’indicazione americana per la depressione bipolare — e resta, per ora, un’ipotesi interessante più che una certezza.
8Effetti collaterali
Il RCP: le reazioni avverse più comuni (≥ 10%) sono acatisia, nausea e insonnia.
È il prezzo che si paga per l’assenza di sedazione: senza H₁ a smorzare, l’antagonismo D₂ si manifesta come irrequietezza motoria. È la prima causa di sospensione del lurasidone. Va cercata attivamente («riesce a stare seduto tranquillo?»), non confusa con l’ansia, e trattata riducendo la dose — mai aumentandola.
Su peso, glicemia e assetto lipidico il lurasidone è, con l’aripiprazolo, il più neutro degli antipsicotici. Per un giovane alla prima diagnosi di schizofrenia — che ha davanti decenni di terapia — questo non è un dettaglio di comfort: è la differenza fra arrivare a cinquant’anni con o senza una sindrome metabolica. È la ragione principale per cui vale la pena accettare il vincolo del pasto e la complessità delle interazioni.
Il prolungamento del QT è modesto. L’iperprolattinemia è presente ma inferiore a quella di risperidone e paliperidone. Il monitoraggio metabolico resta comunque doveroso — anche con il farmaco più pulito, si misura.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.