Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Cariprazina
Il metabolita attivo ha un’emivita di 2-3 settimane. Con la cariprazina si sale piano, e si aspetta.
1Struttura e proprietà chimiche
Una diclorofenil-piperazina collegata, tramite una catena etilica, a un cicloesano che porta una dimetilurea. Lo scheletro arilpiperazinico la imparenta con l’aripiprazolo — ed è una parentela sia chimica sia concettuale.
2Storia
Gedeon Richter, approvata in Europa nel 2017. La cariprazina è l’ultima arrivata fra gli antipsicotici, e nasce dalla stessa intuizione dell’aripiprazolo — l’agonismo parziale dopaminergico — con una torsione precisa: puntare sul recettore D₃.
Il recettore D₃ è concentrato nelle aree limbiche, e la ricerca preclinica lo lega a motivazione, ricompensa, cognizione e tono edonico — cioè, in psicopatologia, esattamente al territorio dei sintomi negativi della schizofrenia: apatia, anedonia, ritiro sociale, appiattimento affettivo.
I sintomi negativi sono il fallimento storico degli antipsicotici. Sui sintomi positivi — deliri, allucinazioni — funzionano tutti, più o meno. Sui negativi, praticamente nessuno. È la ragione per cui un paziente può essere «compensato» e passare comunque la vita seduto su una poltrona, senza voler nulla. La cariprazina è il primo farmaco autorizzato per cui esistono dati randomizzati di superiorità specifica sui sintomi negativi predominanti — un trial contro risperidone, pubblicato su Lancet nel 2017.
Va detto con onestà: è un trial, l’effetto è modesto, e la comunità scientifica discute ancora se si tratti di un vero effetto sui negativi primari o di un artefatto (meno effetti extrapiramidali → meno «negativi secondari»). Ma è la prima crepa in un muro che regge da settant’anni, e per questo la molecola merita attenzione.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
Trattamento della schizofrenia in pazienti adulti.
Nota bene: l’indicazione europea non menziona i sintomi negativi. È la schizofrenia, punto. I dati sui negativi sono nella letteratura e nella sezione 5.1 del RCP, ma non hanno prodotto una dicitura registrativa dedicata. Usarla per i sintomi negativi è una scelta clinica ragionata — non un’indicazione autorizzata.
4Nomi commerciali
In Italia: Reagila® (Gedeon Richter), capsule rigide da 1,5 / 3 / 4,5 / 6 mg.
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
| Voce | Indicazione del RCP |
|---|---|
| Dose iniziale | 1,5 mg una volta al giorno |
| Titolazione | Incrementi lenti, di 1,5 mg per volta |
| Dose massima | 6 mg/die |
| Principio guida | Mantenere la dose efficace più bassa |
Il RCP lo scrive esplicitamente, e va preso alla lettera:
«A causa della lunga emivita di cariprazina e dei suoi metaboliti attivi, le variazioni di dose non si rifletteranno completamente nel plasma per diverse settimane. I pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse e risposta al trattamento per diverse settimane dopo l’inizio di cariprazina e dopo ogni variazione di dose.»
Il metabolita attivo, la didesmetil-cariprazina, ha un’emivita di 2-3 settimane. Significa che lo steady state si raggiunge dopo mesi. E significa due cose sul piano pratico: (1) se il paziente non risponde dopo tre settimane, non è detto che il farmaco abbia fallito — potrebbe non aver ancora finito di accumularsi; (2) se compare acatisia dopo un aumento di dose, ridurre la dose non risolve in due giorni: la molecola resta in circolo per settimane. Con la cariprazina si sale piano, e si aspetta.
7Farmacocinetica e controindicazioni
Metabolismo prevalentemente via CYP3A4 (in misura minore CYP2D6), con formazione dei metaboliti attivi desmetil-cariprazina e didesmetil-cariprazina — quest’ultimo con l’emivita lunghissima di cui sopra.
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.
- Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (ketoconazolo, claritromicina, ritonavir, itraconazolo…).
- Somministrazione concomitante di induttori forti o moderati del CYP3A4 (carbamazepina, rifampicina, fenitoina, iperico…).
Notate la seconda: sono vietati anche gli induttori moderati, non solo i forti. È un vincolo più stretto persino di quello del lurasidone. La ragione è sempre la stessa — non esiste una via metabolica alternativa che compensi.
8Farmacodinamica
ATC N05AX15. Il RCP premette, onestamente, che «il meccanismo d’azione non è completamente noto», e poi fornisce le affinità in nanomolari:
| Recettore | Azione | Affinità (Ki) |
|---|---|---|
| D₃ dopaminergico | Agonista parziale | 0,085-0,3 nM |
| D₂ dopaminergico | Agonista parziale | 0,49-0,71 nM |
| 5-HT₂B | Antagonista | 0,58-1,1 nM |
| 5-HT₁A | Agonista parziale | 1,4-2,6 nM |
| 5-HT₂A | Antagonista | 18,8 nM |
| H₁ istaminergico | Antagonista | 23,3 nM |
| 5-HT₂C | Bassa affinità | 134 nM |
| α₁ adrenergico | Bassa affinità | 155 nM |
| Muscarinici | Nessuna affinità apprezzabile | |
La cariprazina lega il D₃ con affinità da 5 a 8 volte superiore a quella per il D₂. Non è mai successo prima: tutti gli altri antipsicotici, D₃ o D₂, li legano più o meno allo stesso modo — e comunque il D₂ prevale. Qui il rapporto si inverte. È l’unico antipsicotico D₃-preferenziale in commercio, ed è su questa singola riga che poggia l’intera ipotesi sui sintomi negativi. Se l’ipotesi regga, lo diranno i prossimi dieci anni.
9Effetti collaterali
Il RCP fornisce le percentuali, e sono alte:
Sono le due reazioni avverse più frequenti nell’intervallo 1,5-6 mg. Quasi un paziente su cinque sviluppa acatisia; poco meno parkinsonismo. Il RCP precisa che la maggior parte degli eventi è di entità da lieve a moderata — ma i numeri restano quelli.
È il prezzo dell’agonismo parziale ad alta affinità sul D₂, esattamente come per l’aripiprazolo. E qui il problema è aggravato dall’emivita: l’acatisia da cariprazina non si spegne riducendo la dose il giorno dopo. Va prevenuta salendo lentamente — mai forzando la titolazione — e va cercata attivamente a ogni controllo.
Nessuna affinità muscarinica, H₁ modesta, α₁ bassa: la cariprazina è sostanzialmente neutra sul piano metabolico — peso, glicemia e lipidi si muovono poco — non seda, e non alza la prolattina (l’agonismo parziale D₂, di nuovo). Con aripiprazolo e lurasidone, è nel gruppo di testa per tollerabilità a lungo termine.
Come per tutti gli antipsicotici, valgono le avvertenze generali: rischio di ideazione suicidaria (esplicitamente segnalato nel § 4.4), sindrome neurolettica maligna, discinesia tardiva, e — nell’anziano con demenza — aumentata mortalità.
10Domande frequenti
Quanto tempo devo aspettare prima di capire se funziona?
Più del solito. Il metabolita attivo, la didesmetil-cariprazina, ha un’emivita di 2-3 settimane, e lo steady state si raggiunge dopo mesi. Il RCP scrive che le variazioni di dose non si riflettono completamente nel plasma per diverse settimane, e chiede di monitorare risposta e reazioni avverse per diverse settimane dopo l’inizio e dopo ogni variazione di dose. Conseguenza pratica: se dopo tre settimane non c’è risposta, non è detto che il farmaco abbia fallito — può non aver ancora finito di accumularsi. Con la cariprazina si sale piano, e si aspetta.
Ho un’irrequietezza continua alle gambe: può dipendere dal farmaco?
L’acatisia compare nel 19% dei pazienti e il parkinsonismo nel 17,5%: sono le due reazioni avverse più frequenti nell’intervallo 1,5-6 mg. Il RCP precisa che la maggior parte degli eventi è di entità da lieve a moderata, ma i numeri restano quelli. Il punto specifico di questa molecola è che l’acatisia non si spegne riducendo la dose il giorno dopo: la cariprazina resta in circolo per settimane. Si previene salendo lentamente, senza forzare la titolazione, e va segnalata a chi ha in carico la terapia.
Fa ingrassare o fa venire sonno come altri antipsicotici?
Il profilo recettoriale dice di no. La cariprazina non ha affinità apprezzabile per i recettori muscarinici, l’affinità H₁ è modesta e quella α₁ bassa: è sostanzialmente neutra sul piano metabolico — peso, glicemia e lipidi si muovono poco — non seda e non alza la prolattina. Con aripiprazolo e lurasidone è nel gruppo di testa per tollerabilità a lungo termine. Il prezzo lo paga altrove: acatisia e parkinsonismo sono frequenti. Con questa molecola il problema si sposta dal metabolismo al movimento.
Posso prenderla insieme a un antibiotico o all’iperico?
Dipende da quale. La cariprazina è metabolizzata prevalentemente via CYP3A4, e il RCP controindica sia gli inibitori forti — ketoconazolo, claritromicina, ritonavir, itraconazolo — sia gli induttori forti e moderati: carbamazepina, rifampicina, fenitoina, iperico. È un vincolo più stretto di quello di altre molecole, perché non esiste una via metabolica alternativa che compensi. Prima di aggiungere qualunque farmaco, o un prodotto a base di iperico che si compra senza ricetta, la lista va controllata con chi ha in carico la terapia.
Me l’hanno prescritta per l’apatia: è un’indicazione autorizzata?
No. L’indicazione registrata in Italia è una sola: trattamento della schizofrenia in pazienti adulti. L’indicazione europea non menziona i sintomi negativi. I dati esistono — un trial randomizzato contro risperidone pubblicato su Lancet nel 2017 — ma non hanno prodotto una dicitura registrativa dedicata. Usarla per i sintomi negativi è una scelta clinica ragionata, non un’indicazione autorizzata. Va aggiunto che l’effetto è modesto e che si discute ancora se sia un effetto sui negativi primari o la conseguenza di meno effetti extrapiramidali.
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